『手牵手医学新知』第三百零四期
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调节性B细胞(Breg)能抑制自身免疫反应。美国国家健康研究所下属的国立眼科研究所的一项研究证实,在白细胞介素35(IL-35)的作用下, Breg会“转化”为新的调节性B细胞亚群,后者除了能够分泌免疫抑制因子IL-10,亦分泌IL-35。在实验性自身免疫性葡萄膜炎(EAU)小鼠模型中,给予重组IL-35能够有效抑制小鼠的自身免疫反应,减轻免疫病理损伤,与之伴随的是小鼠体内Breg增多;而IL-35缺失(P35基因敲除)或IL-35信号传导缺陷(IL-12Rβ2基因敲除)的小鼠体内Breg减少,实验性自身免疫性葡萄膜炎的症状更为严重。在B细胞中,IL-35通过包含IL-12Rβ2和IL-27Rα这两个亚基的IL-35受体激活STAT1和STAT3。由于IL-35还能够诱导人体B细胞向Breg细胞分化,这些研究结果表明IL-35可能有望用于治疗自身免疫性疾病和炎症性疾病。

参考文献:Nat Med 2014

比利时布鲁塞尔自由大学的一项研究证实,SOX2基因在鳞状细胞癌(SCC)的发生和癌症干细胞(CSCs)的功能调节方面发挥重要作用。 CSCs存在于包括皮肤SCC在内的很多癌症中,其调节肿瘤发生和干性调控的分子机制仍不明确。研究发现,表达于多种胚胎干细胞和成体干细胞的转录因子SOX2是小鼠鳞状皮肤肿瘤的CSCs中上调最多的转录因子。SOX2基因不存在于正常表皮细胞,但可表达于绝大多数小鼠和人的前期皮肤肿瘤的肿瘤细胞。 用绿色荧光蛋白作为SOX2转录表达的报告蛋白发现,SOX2在原发肿瘤细胞中调节着一个基因网络,一些SOX2直接作用的靶基因控制着肿瘤细胞的干细胞性质、存活、增值、粘连、入侵以及肿瘤伴随综合征。这些研究表明,SOX2在原发性皮肤肿瘤中起调控作用。

参考文献:Nature 2014

来自耶鲁大学医学院霍华德休斯医学研究所的研究人员进行的一项研究发现,瘦素逆转糖尿病是通过抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴实现的。研究人员用链脲霉素诱导其他方面正常的T1D大鼠,这些大鼠均有严重禁食高血糖症和酮症酸中毒,与正常大鼠相比,胰岛素和瘦素浓度大约降低90%,胰高血糖素增高90%。研究人员用瘦素对大鼠进行治疗,发现在注射瘦素6小时后血糖恢复正常,24小时后胰高血糖素浓度恢复正常。瘦素治疗可以降低60%的肝脏糖异生,阻止丙酮酸盐和甘油向葡萄糖的转化。研究表明,高比例的肝脏糖异生作用是瘦素不足诱导的下丘脑-垂体-肾上腺轴活性造成的。该研究结果为利用瘦素治疗糖尿病提供了可能性。

参考文献:Nat Med 2014

重度抑郁症是一种常见的心理疾病,其发作与特定的大脑额叶前部的表达模式有关。重度抑郁症的治疗有许多生物心理社会学方式,其中,最常见的是服用抗抑郁药物。然而,不同病人对治疗的反应不同,治疗失败会给病人及其家庭带来经济、社会的不良后果。加拿大魁北克道格拉斯心理健康研究所的研究人员,发现了一种只有在人体和其它灵长类动物大脑中存在的miRNA——miR-1202。研究发现,在抑郁症死者的大脑样本中miR-1202有不同的表达。此外,miR-1202能够调控编码促代谢性谷氨酸受体(GRM4)基因的表达,并在基线水平预测抗抑郁药的反应。研究结果表明,miR-1202与抑郁症的病理生理学相关,可能成为抗抑郁症新型治疗的潜在靶点。

参考文献:

哈佛大学医学院的Gottlieb等人研究显示:在心血管疾病和具有罹患心血管疾病高危因素的患者中,使用CPAP呼吸机治疗阻塞性睡眠呼吸暂停能有效降低患者血压。研究人员利用柏林睡眠品质评估问卷筛选受试者,并通过家庭睡眠测试,将睡眠中每小时呼吸暂停15~50次的患者纳入试验。318例患者随机分为3组:CPAP组、夜间吸氧组和健康教育组,12周后评估心血管的风险。主要结果为24小时平均动脉压。结果显示:12周后,CPAP呼吸机辅助通气组平均动脉压显著低于其它两组,而吸氧组和健康教育组没有明显区别。 阻塞性睡眠呼吸暂停往往会伴随高血压、炎症等疾病,并且会增加心血管疾病的风险,相信这项研究对阻塞性睡眠呼吸暂停患者预防和治疗心血管疾病具有重要意义。

参考文献:NEJM 2014

近期发表于JAMA杂志的荟萃分析表明:对于慢性肾病患者,肾小球滤过率(GFR)2年内降低30%是预测患者发生终末期肾病(ESRD)的有效指标。 研究者将35个队列的170万例慢性肾脏病患者纳入试验,其中包括12344例ESRD事件及223944例死亡事件,重复测定患者的血清肌酸酐浓度,分析2年内患者GFR降低幅度与患者发生死亡或ESRD的关系。 研究表明,患者GFR减低幅度与发生ESRD或死亡事件相关。对于基线GFR小于60 mL/min/1.73m2的患者,GFR降低~57%的患者(占所有患者比例为0.79%)校正后风险比(HR)为32.1;~30%的患者(占所有患者比例为6.9%)HR为5.4。亚组分析结果与此一致。校正后10年ESRD风险的比例,GFR降低~57%的患者组为99%,~40%组为83%,~30%组为64%,无变化组为18%;死亡风险分别为77%、60%、50%和32%。

参考文献:JAMA 2014

最新研究显示,科学家们首次发现了中东呼吸系统综合征冠状病毒(MERS-CoV)从骆驼传染至人体的直接证据。 沙特阿拉伯Azhar EI博士等分析了一例43岁沙特男性死亡病例的数据(2013年11月死于MERS-CoV)。研究发现,该患者生前饲养了9头骆驼,其中4头曾患病并流鼻涕。该患者在发病前7天,曾给一头患病单峰骆驼的鼻子抹药。 随后,科学家们在被抹药骆驼体内发现了MERS-CoV。全基因组测序表明,这头骆驼感染的病毒与死亡男子体内的病毒完全相同。血清学数据显示,该头骆驼血循环内存在MERS-CoV,但该死亡男子在发病前体内并不存在这种病毒。 该研究表明,该例新型冠状病毒死亡患者是与染病骆驼密切接触被传染的,而骆驼只是病毒的中间宿主。

参考文献:NEJM 2014

宾夕法尼亚大学Julio A. Chirinos等的研究显示,对于合并阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)的肥胖患者,减肥是降低患者心血管疾病危险因素的重要方法。研究人员将181位中重度OSA合并肥胖且C反应蛋白(CRP)大于1.0mg/L的患者随机分为持续气道正压通气(CPAP)组、减重组、CPAP+减重联合治疗组,干预时间为24周。研究显示,减重组和联合治疗组的CRP、胰岛素抗性、血清甘油三酯(TG)均有明显下降,但CPAP组却无变化。在改善患者血清CRP水平方面,联合治疗并不比单独使用这两种手段更有效。在胰岛素抗性和血清TG水平的改善方面,联合治疗组优于CPAP组,但与减肥组无显著差异。联合治疗组能比CPAP组和减重组更有效地降低血压收缩压和平均动脉压。研究显示,减轻体重才是有效降低OSA心血管疾病危险因素的关键。

参考文献:NEJM 2014

法国科学家Estelle Marion教授等人在《细胞》杂志上发表文章指出,分枝杆菌的毒素通过血管紧张素途径限制痛觉相关信号传递至大脑,从而靶向诱导Buruli溃疡的痛觉丧失。 Buruli溃疡的病原菌是一种溃疡分枝杆菌,会导致广泛、严重的皮肤病变,却不伴有疼痛,常发生于小儿,因此发病后容易贻误病情而使病变范围扩大。以前人们认为这种异常的痛觉缺失是由直接的神经细胞损伤造成的。 法国科学家带领科研团队进入非洲热带Buruli溃疡发病地区进行研究,发现溃疡分枝杆菌分泌的聚酮内酯会触发特定的神经通路导致痛觉丧失。破译这条通路路径后发现,在分子水平,内酯通过血管紧张素Ⅱ受体(AT2Rs)引出信号传导,导致钾依赖的神经元超极化。 研究结果在感染溃疡分枝杆菌的小鼠身上得到了证实,这有助于开发新型止痛药。

参考文献:Cell 2014

酿酒酵母这类单细胞物种体内先天含有的一种caspases的同系物——matacaspase (Mac1),执行着细胞的程序性死亡(PCD)。而PCD对于维持细胞正常的成熟、肿瘤抑制、免疫以及神经元自稳态都非常重要。 最近,哥德堡大学的Malmgren Hill等发现,Mca1对酿酒酵母的寿命具有正面影响,主要是在蛋白质质控(PQC)中。研究人员通过提高Mac1的表达水平发现,Mca1能降解衰老过程中积聚或是急性应激产生的错误折叠蛋白,从而确保分裂后产生的子细胞中不会生成蛋白质聚集物。 Metacaspase最初应该是作为一种PQC相关的保护因子而产生的,而后来,当出现应激过于强烈等情况时,它们则过量表达,最后成为PCD的执行者,没有保护细胞,反而让细胞走向死亡。

参考文献:Science 2014

先前研究显示,淋巴结阳性的乳腺癌患者施乳房切除术后,放疗可降低癌症复发及死亡率,但对少于3个阳性淋巴结的乳腺癌患者效果并不确定。近期,牛津大学研究人员发现,放疗也可延长少于3个阳性淋巴结的乳腺癌患者的生存期。研究共纳入8135位乳腺癌患者,受试者接受乳腺切除术和腋窝淋巴结清扫术后,实施放疗或不放疗。共有3786例患者行至少II级腋窝淋巴结清扫,其中700例腋窝清扫的患者未发现有阳性淋巴结,放疗对上述患者的复发及死亡率均无显著影响。1314例进行腋窝清扫的患者发现有1-3枚淋巴结阳性,放疗可明显降低肿瘤复发率和患者死亡率(RR分别为0.68、0.8)。其余1772例进行腋窝清扫的患者发现有4枚以上的淋巴结阳性,放疗能降低总复发率及死亡率(RR分别为0.79、0.87)。

参考文献:Lancet 2014

首尔大学医学院的Eun Bong Lee等人的研究表明:对于此前未曾接受过氨甲蝶呤(MTX)或治疗剂量MTX治疗的类风湿关节炎患者,托法替布单药治疗的疗效优于MTX,但需要注意其不良反应。 研究人员随机选取958例患者进行Ⅲ期临床试验。结果表明:0~6月Sharp评分改变,MTX组(186例)为0.8,托法替布5mg组(373例)为0.2,托法替布10mg组(397例)小于0.1;托法替布组均优于MTX组,三组改变均比较轻微。第6个月时,ACR70分别为12.0%、25.5%和37.7%,托法替布组均优于MTX组。 托法替布组的患者中31/770例(4.0%)发生带状疱疹,MTX组为2/186例(1.1%)。托法替布组5例患者发生癌症(3例为淋巴瘤),MTX组1例。托法替布组肌酸酐、低密度和高密度脂蛋白胆固醇水平均有升高。

参考文献:JAMA 2014

Naloxegol是一种口服外周阿片样受体拮抗剂。密歇根大学医学院的Chey等研究人员证实:与安慰剂相比,Naloxegol能有效降低阿片类药物引起的便秘,无需减少阿片类药物剂量。在两项相同的III期、双盲研究中,千余名阿片类药物引起便秘的非癌痛患者被随机分配至三个组:Naloxegol每日12.5或25 mg组及安慰剂治疗组,主要终点是患者12周时的排便情况。结果显示,在两项研究中,与安慰剂组相比,Naloxegol每日25mg组的反应率有显著提高,首次用药后自发排便时间更短,每周平均排便次数更多;在其中一项研究中观察到每日12.5mg组的反应率也较高。 因此,对非癌痛患者而言,Naloxegol能有效治疗阿片类药物引起便秘,并且不需要减少阿片类药物剂量。

参考文献:NEJM 2014

维也纳医科大学Peter Ferenci等人的研究表明:无论伴或不伴利巴韦林,ABT-450/r–Ombitasvir联合Dasabuvir治疗HCV均获得良好疗效。 研究人员将419例HCV基因型1b感染者和305例基因型1a感染者纳入试验,给予12周的ABT-450/r–ombitasvir和dasabuvir,伴或不伴利巴韦林进行治疗。主要疗效终点为治疗结束后12周的持续病毒学反应。结果显示,HCV基因型1b感染者中持续病毒学反应率伴利巴韦林组为99.5%,不伴利巴韦林组为99.0%;基因型1a感染者中分别为97.0%和90.2%。基因型1b感染者中,1例病毒学反应失败, 2例未获得有效数据;基因型1a感染者中,不伴利巴韦林组比伴利巴韦林组的病毒学反应失败率高,分别为7.8%、2%。伴利巴韦林治疗组患者更容易出现血红蛋白水平下降。2例患者因为不良反应中止服药。最常见的不良反应有疲劳、头痛和恶心。

参考文献:NEJM 2014

多囊卵巢综合征是导致无排卵性不孕的最常见的原因,大约5%~~10%的育龄妇女会受到该病影响。宾州州立大学医学院妇产科的Richard S. Legro教授等人开展的研究显示,来曲唑治疗多囊卵巢综合征(PCOS)引起的不孕不育疗效优于克罗米芬。 这是一项多中心、随机、双盲的临床试验,入组的750例18~40岁女性按1:1随机分别接受来曲唑或克罗米芬治疗至少5个周期,之后观察怀孕情况。PCOS的诊断标准根据鹿特丹标准定义,主要终点是治疗期间的活胎出生率。 结果发现,服用来曲唑的女性累计分娩成活婴儿的比率高于克罗米芬组,分别为27.5%和19.1%;出生缺陷没有显著性差异。来曲唑组的累计排卵率也显著高于克罗米芬组,分别为61.7%和48.3%。两组的妊娠丢失率及双胞胎出生率均无显著差异。

参考文献:NEJM 2014

美国杜克大学医学中心Corey GR博士等进行了一项随机、双盲临床试验,以比较单剂量(静脉注射1200mg)奥利万星与常规万古霉素方案(静脉注射1g,每日2次,连续7-10天)治疗急性细菌性皮肤组织感染的疗效。主要终点为病灶扩散停止或范围减小、无发热、奥利万星应用48~72小时后无需进行补救性抗生素治疗。475例奥利万星组患者和479例万古霉素组患者被纳入分析。 结果显示,3项疗效终点均满足预期设定的非劣效性评价要求。奥利万星组和万古霉素组主要终点的比例分别为82.3% 和78.9%;两组患者治愈比例分别为79.6% 和80.0%,而病灶缩减范围≥20%的患者比例分别为86.9% 和 82.9%。 该研究认为,单一剂量奥利万星治疗急性细菌性皮肤组织感染的疗效与常规万古霉素方案相当。

参考文献:NEJM 2014

《美国医学会杂志》发表了一篇美国佛罗里达大学等开展的研究显示:七八十岁的老年人每天走路20分钟,将有助于保持他们的活动能力,降低残疾风险。在2010~2011年间,研究者招募了1635名70~89岁、习惯于久坐不动的老年人。随机进入体力活动组和健康教育组。其中体力活动组818人,平均每天走路不少于20分钟,每周走路共计150分钟,每周进行少量力量、灵活性与平衡能力方面的训练;健康教育组817人,参加营养、卫生保健等健康方面的课程,每个月完成5~10分钟的上身伸展与灵活性运动。平均随访两年半的时间里,两组分别有246人与290人出现残疾,体力活动组的残疾风险比健康教育组低18%。 研究表明,适度的有氧、抗阻及灵活性运动对老年人有切实的健康益处。

参考文献:JAMA 2014

人一旦开始衰老,其大脑的结构和功能会渐渐改变,导致认知能力降低,且易感于退行性疾病。随着社会老龄化问题越来越严峻,寻找到能够有效维持人类认知能力的抗衰老手段变得非常关键。之前的研究表明,通过异时共生给予衰老动物年轻的血液,能够改善肌肉、肝脏、脊柱、大脑的干细胞,并能缓解心脏肥大。但年轻的血液是否能够抵抗衰老并改善大脑的认知能力呢? 为此,美国加利福尼亚大学的Saul A Villeda等研究人员开展了相关研究,结果发现,年轻的血液能在分子、结构、功能以及认知水平上逆转大脑的衰老进程。这种在结构和认知水平的改善主要是通过激活海马区环AMP反应元件结合蛋白(Creb)来实现的。研究提示,输入年轻血液可以修复神经突触的可塑性,提高认知能力。

参考文献:Nat Med 2014

对单基因线粒体心肌症的研究或许有助于理解线粒体在心脏发育以及心脏疾病中的作用。波士顿儿童医院的Gang Wang等人将来源于病人的、通过遗传工程诱导的多能干细胞与组织工程学的方法结合起来,研究Barth综合征——一种由编码基因TAZ突变引起的线粒体紊乱的潜在病理生理学机制。利用Barth综合征患者的诱导多能干细胞分化的心肌细胞,研究者发现了与TAZ突变相关的代谢、结构和功能的异常。基因替换和基因组编辑结果表明,TAZ突变是这些表型的必须且充分条件。肌小节组装和心肌收缩的反常是发生在全细胞的ATP水平上的。TAZ的突变导致活性氧超标,从而使心肌细胞功能受损。这项研究对Barth综合征的发病机理提供了新的见解,并且促进了基于诱导多能干细胞的体外心肌病模型的建立。

参考文献:

诸如全外显子组测序(WES)这样的大规模并行测序方法已经阐明了许多类型肿瘤的基因变化图谱,并显示出巨大的临床应用前景。哈佛大学医学院的Eliezer M Van Allen等人建立了一个针对甲醛固定、石蜡包埋(FFPE)的肿瘤样本的WES平台。这一平台从FFPE肿瘤样本中提取出DNA,对基因组中的所有编码区域进行测序,随后采用PHIAL算法,可以基于生物学活性和临床相关性挑选出患者肿瘤中的一些遗传变异,并可将此结果与相应的来自冷冻样本的测序结果相比较。研究人员用6个以前WES研究中的511例患者样本来验证PHIAL算法的功能,鉴定出1842个与临床行为相关的基因变异。研究结果显示,快速WES可应用于临床FFPE样本,这一方法学可能会促进癌症精准医学的广泛实施。

参考文献:Nat Med 2014

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