『手牵手医学新知』第三百一十七期
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造血干细胞(HSCs)是具有自我更新能力的干细胞。在已经进行过研究的脊椎动物中,HSCs最初都是在胚胎脉管系统的背主动脉(DA)产生的,然而,其产生机制尚不清楚。澳大利亚莫纳什大学的再生医学研究所和Garvan医学研究所的一项研究首次向人们揭示了HSCs的生产机制:在胚胎发育过程中,HSCs的发生需要一种名为“endotomal”细胞的辅助。endotomal细胞所提供的微环境,可以帮助和诱导背主动脉来源的内皮细胞发展成为完全成熟的干细胞。在这一过程中,meox1基因发挥了至关重要的作用。与野生型斑马鱼相比,meox1基因缺陷的choker斑马鱼体内的HSCs更多。研究人员是在通过高分辨率显微镜动态观察HSCs在胚胎中的形成过程中发现上述现象的。

参考文献:Nature 2014

《Nature GeNetics》杂志上的一项研究确认了中国人群食管鳞状细胞癌新的易感位点以及太行山区域ESCC高风险人群所特有的一个新位点。中国多家研究中心对中国食管鳞状细胞癌(ESCC)患者进行了三项全基因组关联分析,将5337名ESCC患者和5787名对照纳入分析。在对年龄、性别、两个特征向量等进行了调整的logistic回归模型中,研究人员确定了由rs7447927(定位在5q31.2)和rs1642764(定位在17p13.1)标记的、具有全基因组意义的两个新位点。此外,他们还在具有最高ESCC风险的两个群体中鉴别出了定位在6p21.32 (rs35597309)上HLA-II区域中、具有全基因组意义的一个位点。 该联合分析鉴别出了一些新的ESCC易感位点以及太行山区域ESCC高风险人群所特有的一个新位点。

参考文献:Nat Genet 2014

美国德克萨斯大学研究人员Nicholas E. Navin等人开发出对单个细胞基因组进行测序的方法。该方法结合单细胞测序和标靶单细胞深度测序,可精确检测出数千个细胞的变异频率,该研究发表于《自然》杂志。在乳腺癌病人中,不同患者肿瘤细胞的基因组也不同,该方法有助于识别出肿瘤细胞的各种变异,以预测肿瘤侵袭、转移和病人生存率。另外,在化疗过程中,某些肿瘤细胞变异可表现为抵抗性变异,即治疗导致的变异。研究人员希望基因组多样性检测能起到预诊的作用,识别出哪些病人可能发展出化疗抗性。这一发现对乳腺癌的诊断和治疗具有重要意义,对那些可能发展成化疗抗性的乳腺癌病人的治疗提供帮助。

参考文献:Nature 2014

以色列科学家发现,炎症因子白细胞介素-1(IL-1)是导致女性卵巢储备功能下降、影响生育的关键。 女性生来就有着限定数量的卵母细胞,从青春期前开始到成年以后,它们一直在逐渐减少,直到绝经。这决定了女性生育时间跨度的“终点”,平均而言是在50岁,然而,女性在30岁以后生育能力就会急剧下降。 以色列Sheba医学中心的研究人员发现,当把小鼠的IL-1基因敲除掉后,它们在年龄较大时的怀孕率和一窝所产鼠仔数量都高于未敲除鼠。在小鼠2.5个月大时,IL-1基因敲除鼠卵巢内的成熟卵泡、卵巢储备功能都高于未敲除鼠,卵巢对促性腺激素的反应也更强。 该研究表明,在雌性哺乳动物随着年龄增长而发生的卵巢储备耗竭过程中,IL-1扮演了重要角色。

参考文献:PNAS 2014

细胞在接触抑制时会发生衰老规避现象,其原因目前尚不清楚。近期的研究发现,这种现象依赖于哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)。有趣的是,细胞衰老转变的抑制因素如营养匮乏、低氧或雷帕霉素都可以抑制mTOR的活性,这可能意味着mTOR在这样一种衰老的过程中至少起到了效应器的作用。美国罗斯韦尔癌症研究所的Olga V. Leontieva等人发现,接触抑制与mTOR信号途径有关,更重要的是,接触抑制可以拮抗由细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂所导致的肿瘤衰老。在接触抑制的条件下,刺激mTOR通路可能会导致细胞衰老,抑制mTOR可以阻止p21所引起的衰老。因此,研究人员确定了两种高细胞密度条件下的mTOR抑制机制:在正常细胞中接触抑制与p27诱导有关,而在肿瘤细胞中介质发生了改变。这两种机制可能在不同的细胞中以不同的比例发生。

参考文献:PNAS 2014

组织更新是一个基本的生理过程,其依赖于长寿命的、可自我更新的造血干细胞(HSCs)。然而,在衰老的过程中,HSCs的功能会逐渐减退。为了探究老化的HSCs中DNA损伤的起源和影响,加州大学旧金山分校的研究人员比较了分离自年轻和老龄小鼠骨髓的HSCs。结果发现,老龄HSCs可以继续保持复制,直到遇到大的复制挑战。而老龄HSCs一旦回到静止状态,核糖体DNA(rDNA)基因上剩余的复制压力则会导致核仁相关的γH2AX信号的形成。伴随着γH2AX,一些与无效DNA复制相关的蛋白质丰度升高,它们促进了ATR信号,改变了许多的细胞功能。这些细胞还显示出延迟进入及通过S期(基因组是在细胞周期的这一阶段进行复制)。此外,在老化HSCs中,往往出现DNA复制停滞、标志细胞核染色体断裂的53BP1增多。

参考文献:Nature 2014

加拿大汉密尔顿人口健康研究所的S. Yusuf教授等人在《新英格兰医学杂志》上发表文章称,低收入国家的心血管事件发生率更高。 研究人员对来自17个国家的600多个社区总计超过15万名志愿者进行了研究,平均随访4年多,观察心血管事件和死亡事件。该研究涵盖了3个高收入国家,10个中等收入国家,4个低收入国家,采用心脏危险评分评估志愿者的心血管疾病风险。结果表明,高收入国家的心脏危险评分最高,中等收入国家则为中等,低收入国家的最低,且有统计学差异。然而,主要心血管事件发生率、病死率则相反,与收入成负相关。 另外,研究发现城市的心血管风险负荷显著高于农村,而心血管事件发生率和死亡率则相反,这归功于高收入国家更多地使用预防药物和心血管手术。

参考文献:NEJM 2014

在2012年底,美国FDA批准新药Bedaquiline上市申请,用于治疗成人多重耐药肺结核。 Bedaquiline是一种抗分枝杆菌药物,通过一种新的作用机制发挥作用——抑制分枝杆菌的ATP合成酶,从而造成细胞能量贮藏衰竭。因为其机制与其他抗分枝杆菌的药物不同,因此对于多重耐药肺结核可能保持疗效。因此,Bedaquiline通过了FDA的快速审批规定。这一规定通常用来批准相对于现有药物来说,治疗严重的、危及生命的疾病更为有效的药物。然而,在FDA审批过程中面临的一个复杂情况就是在一项II期临床试验中,Bedaquiline试验组的死亡人数比对照组高。FDA权衡了Bedaquiline治疗多重耐药肺结核患者的获益和死亡风险,最终批准Bedaquiline上市。作为医生和患者,在选择治疗方案时也要充分权衡获益风险比,谨慎决定。

参考文献:NEJM 2014

多国研究人员共同开展的POISE-2研究近期在《新英格兰医学杂志》上发表的结果显示,非心脏手术的患者,术前及术后早期应用阿司匹林非但不能降低死亡率及心肌梗死发生率,反而会使大出血的风险增加。 这项研究在23个国家的135家医院纳入了10010名准备接受非心脏手术的患者。这些患者年龄≥45岁,均有发生血管并发症的风险。患者被分为两组:阿司匹林组(n=4998,术前、术后均使用阿司匹林)和安慰剂组(n=5012)。 研究显示,阿司匹林组351人(7%)、安慰剂组355人(7.1%)在术后30天内死亡或发生心梗。阿司匹林组230人(4.6%)、安慰剂组188人(3.8%)发生了大出血,阿司匹林组大出血的发生风险比安慰剂组高出23%。 POISE-2研究证实:非心脏手术的患者围术期应用阿司匹林弊大于利。

参考文献:NEJM 2014

高原种族具有能使其适应高原低氧环境的特殊基因。普通人群一旦来到高海拔低氧环境中,其血细胞比容水平会升高、红细胞数量也会增加。然而,西藏高原地区人群体内的血细胞比容水平却与生活在平原地区的人相当。最近,美国科研人员对藏族人群的基因进行检测后发现,其EGLN1基因中有一个高频率错义突变,该基因负责编码脯氨酰基羟化酶2(PHD2),而PHD2证实与高原适应性相关。PHD2激活了低氧诱导因子(HIFs)的降解,而HIFs介导着许多应对低氧环境的生理反应,包括红血球生成等。正是EGLN1中的这个变异c.[12C>G; 380G>C]消除了低氧诱导、HIF介导的血红细胞增生过程,使得西藏高原人群能适应当地的环境。他们还发现,该变异早在8000多年以前就存在于高原种族的体内。

参考文献:Nature Genetic 2014

过敏性哮喘和其他特应性疾病在发达国家广泛流行。瑞士苏黎世大学的一项研究证实,口服或腹腔给予幽门螺旋杆菌提取物,可以有效预防过敏性哮喘模型小鼠的气道高敏反应,包括支气管肺泡嗜酸性粒细胞增多、肺部炎症和Th2型细胞因子释放等典型的哮喘症状。上述效应的发挥需要BATF3依赖的树突状细胞和IL-10的参与。以其他非幽门螺旋杆菌(对照病原微生物)提取物作为耐受原,则无法诱导上述保护效应。 基于上述研究结果,研究人员认为,幽门螺旋杆菌的“消失”,可能是西方社会哮喘发病率逐年增加的重要原因之一。特定组分的幽门螺旋杆菌提取物,或可开发作为药物/疫苗,用于过敏性哮喘的防治。

参考文献:PNAS 2014

美国国家过敏症与传染病研究所的一项研究发现,IL-17信号途径通过多种作用机制,促进了银屑病的病情进展。 目前许多研究提示IL-17在该病中起重要作用,而CIKS/Act1是IL-17信号途径的重要环节。 研究发现,角质细胞的IL-17/ CIKS信号途径是嗜中性粒细胞微脓疡形成的关键因素,而且至少在部分程度上直接促进了角质细胞的分化异常和过度增殖。对于非角质细胞,特别是皮肤成纤维细胞,IL-17/ CIKS信号途径促进了细胞渗透,导致皮肤中产生IL-17的γδT细胞的积累。 因此,CIKS介导的信号途径是银屑病的表皮和真皮病情进展的关键因素,诱导了靶向细胞特异性的病理改变。IL-17/CIKS信号途径可能是治疗银屑病的潜在靶点。

参考文献:PNAS 2014

一项多国多中心随机对照研究表明:对于心力衰竭患者采取多参数远程监控,可以显著改善心衰患者的临床状况。心力衰竭患者接受具有远程监控功能的植入式心脏除颤器(ICD)或心脏再同步除颤器(CRT-DS)治疗,有利于早期检测到风险信号,进而改善患者预后。 研究人员将患者按照1:1的比例随机入组标准治疗方案+多参数远程监控(远程监控组)或标准治疗方案无远程监控(非监控组)。患者平均年龄为65.5岁,平均心脏射血分数为26%。结果发现,随访1年时,包含全因死亡的临床综合评分恶化比例:远程监控组为18.9%(63/333),而非监控组为27.2%(90/331)。随访期间远程监控组10例患者死亡,非监控组27例患者死亡。

参考文献:Lancet 2014

无反应觉醒综合征(植物人状态)和最小意识状态这两种疾病的床旁临床检查的误诊率较高。比利时Stender J博士等进行了一项临床验证性研究,以评估两种神经影像诊断方法:PET成像和功能核磁共振(fMRI)对于诊断这类意识障碍疾病的准确性和敏感性。 研究共纳入41例无反应觉醒综合征患者,4例闭锁综合征患者,81 例最小意识状态患者。结果显示,18F-FDG PET成像对诊断最小意识状态有高度敏感性(93%),与行为学 CRS-R 评分有高度一致性(85%),而活动性 fMRI 成像方法诊断敏感性低(45%),与总体 CRS-R 评分一致性也较差(63%)。此外,18F-FDG PET 预测的准确性为 74%,fMRI 为 56%。 该研究认为,脑部 18F-FDG PET 成像可以成为补充的床旁检查方法,并可预测无反应觉醒综合征患者的长期恢复情况。

参考文献:Lancet 2014

《美国医学会杂志》一项研究显示,新生儿筛查有助于提高重症联合免疫缺陷(SCID)患儿的存活率。SICD 是一种体液免疫、细胞免疫同时有严重缺陷的疾病,多为基因突变所致。美国加利福利亚大学的Jennifer M. Puck等人于2008年~2010年在美国23个州开展新生儿 SCID 筛查,共纳入3030083 名新生儿,检出 52 例 SCID 患儿,新生儿SCID 发病率为 1/58000。新生儿筛查有助于提高 SCID 患儿的存活率。在诊断后接受免疫重构的 SCID 患儿存活率为 87%,在接受移植、酶替代治疗和基因治疗的患儿中存活率为 92%。其他的干预措施还包括输注免疫球蛋白、预防性使用抗生素、避免注射活疫苗等。

参考文献:JAMA 2014

可卡因成瘾是一个严重的公共卫生问题,目前还没有治疗药物通过美国FDA的批准。为了加速新疗法的出现,美国南卡罗来纳医科大学的研究人员研发了一种基于经济学的动物模型。 这种经济模型提供了一种系统性行为量化方法。大鼠被训练来自行服用可卡因,然后通过减少可卡因的量来模拟价格上涨,观察大鼠对可卡因的需求(消费)。研究显示,作为一种自发的特征,这种需求能预测大鼠的成瘾样行为,并且能预示成瘾治疗的有效性。 研究人员利用这一经济学模型发现,催产素治疗能减少大鼠对可卡因的需求量,无论是在可卡因自由摄取阶段还是在限制摄取阶段。 该研究提示,这种经济学方法可以用来加速成瘾新疗法的研发。

参考文献:PNAS 2014

饥饿和饱腹感是驱使人们进食行为的关键因素。油酰乙醇胺(OEA)和脑组胺皆为饱腹感信号因子,那么组胺是否参与了OEA诱导的食欲抑制过程呢?意大利佛罗伦萨大学的研究人员发现,在缺乏组胺合成酶或利用抑制剂(α-FMH)清除组胺的小鼠体内,OEA诱导的厌食效应显著减弱。α-FMH破坏了OEA诱导所产生的饱腹感,而H3受体拮抗剂ABT-239导致的中枢神经系统中组胺释放的增加促进了食欲抑制。在野生小鼠而非组胺缺乏小鼠体内,OEA增加了大脑负责制造催产素的神经元中c-Fos基因的表达。 该研究结果表明,正常的食欲抑制依赖于肠道OEA与大脑的组胺系统之间的相互作用,而这种相互作用出现在下丘脑的制造催产素的神经元中。

参考文献:PNAS 2014

学习的过程需要神经元网络产生新的活动模式。有些行为学起来比较容易而有些行为学起来却很困难。这是否是因为一些神经活动模式容易生成而另一些比较困难呢?美国匹兹堡大学生物工程系的Patrick T. Sadtler等人对此进行了研究。他们通过让恒河猴控制电脑光标来调整其运动皮层的神经活动模式,利用大脑-计算机接口范式来指定和更改神经活动与光标的映射关系。结果表明,能够很容易地学会控制光标的动物所利用的神经活动模式是固有的模式,而利用固有模式之外的活动模式的动物则较难学会控制光标。这表明,容易学习的模式是已有神经活动模式的重组,而那些全新的活动模式难度要大得多。这些发现也从神经网络水平解释了为什么我们比较容易掌握与已有技术相关的技术。

参考文献:Nature 2014

灭活的脊髓灰质炎病毒疫苗(IPV)在对抗小儿麻痹中是有效的,但其对肠粘膜免疫力的影响一直存在争议。世界卫生组织印度国家脊髓灰质炎监测项目的Hamid Jafari等人,检测了IPV在增加肠粘膜免疫力方面的作用。志愿者分为IPV组,bOPV组(口服病毒疫苗),无疫苗对照组,4周之后各组再次口服bOPV,在3、7、14天后检测排泄的病毒量,共954名儿童完成了研究。IPV组6~11个月、5岁、10岁儿童的病毒脱落量分别为8.8%、9.1%、13.5%;而对照组分别为14.4%、24.1%、52.4%,IPV组与对照组相比,具有显著性差异。IPV能够减少38.9%~74.2%的脊髓灰质炎病毒1的脱落和52.8%~75.7%的脊髓灰质炎病毒3的脱落。该研究表明,IPV能够增强OPV疫苗个体的肠道粘膜免疫力。

参考文献:Science 2014

持续性疼痛在生活中非常普遍,治疗费用高,且给人们的生活造成不便。研究人员总结了当前的管理方法,希望能寻求与年龄相适应的持续性疼痛的护理方法。 研究人员从MEDLINE和Cochrane数据库中使用关键词搜索1990~2014年的相关文献。结果发现,一般使用对乙酰氨基酚作为一线治疗方案,若不能达到效果则使用非甾体类消炎药,口服非甾体类消炎药不推荐长期使用。治疗同时需监测药物的毒性和疗效,因为年龄的增长会增加药物的不良反应风险。 研究人员认为,在以后的生活中持续性疼痛的治疗计划需要清楚地了解病人的治疗目标、合并症、认知功能状态,以及协调社区资源和家庭支持。除了结合药物、非药物和康复治疗,医患间相互信赖的关系在设置、调整和实现治疗目标中也是必要的。

参考文献:JAMA 2014

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