『手牵手医学新知』第二百九十期
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保持两条X染色体激活可阻止胚胎干细胞分化 雌鼠胚胎早期的发育中,两条X染色体都会短暂性地激活。随后X基因剂量会通过X染色体失活(XCI)的方式在两性中趋于平衡。那么,相对于雄性,是否雌性X连锁基因的双倍剂量可以导致性别特异的发育差异呢?法国居里研究所的Edda G. Schulz等对含有不同性染色体组分的胚胎干细胞研究后发现,两条X染色体可以通过抑制MAPK和Gsk3信号以及刺激Akt通路来使得胚胎干细胞的初始多能性状态更加稳定。由于MAPK信号的激活是胚胎干细胞退出多能性状态的必要条件,因此,只要能够保持两条X染色体的激活状态,就可以暂停雌性性细胞的分化。通过比较阻止和过早激活XCI,研究人员发现,一旦XX细胞经历过X失活,这种分化的阻断就不会出现了。因此,研究人员推断,双倍的X剂量可以感染分化。

参考文献:Cell Stem Cell 2014

精神分裂症中突触网络的新生突变 精神分裂症的绝大多数遗传风险都通过遗传的等位基因获得。然而,新生突变发生概率很低,常常发生大量的染色体拷贝数改变,,导致不成比例地编码突触后蛋白的基因破坏。Broad研究所的Menachem Fromer等人发现,小的新生突变在谷氨酸能突触后蛋白中比例偏高,其中包含活性调节细胞骨架相关蛋白和N-甲基- D-天冬氨酸受体复合物。突变在与这些复合物发生相互作用的蛋白中也比较常见。研究人员还发现,精神分裂症的基因突变与自闭症以及智力障碍基因突变有重叠。这些发现能够为我们更好地理解多种精神类疾病提供了新的方向,并且强调了对精神学领域以及次级学科的重视而并非仅仅是目前的诊断分类。

参考文献:Nature 2014

重新编程胰腺外分泌细胞使其变成β样细胞或许可以用于治疗糖尿病。加州大学的Luc Baeyens发现,通过成年慢性高血糖小鼠瞬时给予表皮生长因子和睫状神经营养因子能够有效刺激终末分化胰腺细胞转变成β样细胞。新生成的β样细胞在表观遗传学上进行了重编程,不但具有功能性,而且能够对葡萄糖做出响应,还能够恢复正常的血糖控制多达248天。再生过程依赖于STAT3信号,并且需要表达神经元素3的腺泡细胞达到一定阈值。相较于先前通过病毒携带内源性转录因子在体内诱导腺泡细胞转化为β样细胞,本方法只是经过短暂的细胞因子的暴露,而不是通过基因改造达到腺泡到β-细胞重编程。

参考文献:Nat.Biotechnol.2014

近期的临床试验表明,即便是肿瘤晚期,靶向治疗T细胞表面的抑制性受体,可以诱导某些亚型的肿瘤患者比较持久的免疫反应。但人们还仍然不能很好地解释免疫抑制性肿瘤中控制T细胞功能的“调节开关”。 日前Farber医学院的研究人员发明了一种体内富集短发卡样RNA(shRNA)筛选方法。靶向负调节子的shRNA通过阻断依赖于肿瘤抗原识别的T细胞增殖,高度富集在小鼠肿瘤周围。通过对肿瘤微环境及对照环境中T细胞shRNA盒子进行测序,研究人员进而锁定了一个称为Ppp2r2d的靶基因,是PP2A磷酸激酶的一个调节性亚基。在肿瘤中,当敲除该基因之后,T细胞的凋亡受到抑制,其分泌细胞因子及增殖能力得到加强。研究确信,诱导免疫功能的主要调节蛋白可以从相关组织的微环境中发现。

参考文献:Nature 2014

从人多能干细胞诱导分化出肺及呼吸道上皮细胞可能有助于再生医学、模拟肺部疾病及药物筛选等方面的研究。哥伦比亚大学的研究人员基于发育生物学的方法,建立了一个调节多能干细胞分化为肺及上呼吸道上皮细胞的高效过程。 体内外持续诱导多能干细胞分化可以产生I型及II型肺泡上皮细胞。产生的II型肺泡上皮细胞具有分泌表面活性成分的功能并能够摄取表面活性蛋白B。抑制或移除肺部早期发育的关键信号激动剂——维甲酸、Wnt及BMP将产生重大的发育缺陷。这项研究产生绝大多数呼吸系统的组成细胞,所以将有助于患者相关的干细胞治疗。

参考文献:Nat. Biotechnol. 2014

美国匹兹堡大学的一项研究证实,RNA病毒能够通过“挟持”宿主miRNA抑制固有免疫,以逃避宿主的免疫攻击。研究人员是在从事一种罕见但致命的南美东部马脑炎病毒(EEEV)的疫苗开发中发现上述现象的。 研究人员发现,一种miRNA——造血细胞特异性miR- 142-3p可以通过结合髓系细胞RNA组非翻译区3’端的位点,有效限制该病毒RNA在髓系细胞中的复制。相反,如果限制髓系细胞的嗜性及后续的固有免疫应答,将直接导致宿主EEEV脑炎的相关临床症状。尤为重要的是,含有miR-142-3p的结合位点结构域对蚊媒病毒感染宿主所必需。

参考文献:Nature 2014

西班牙潘普洛纳市纳瓦拉大学的Miguel Ruiz-Canela博士等对2003年1月至2010年12月间开展的一项随机对照研究数据进行了分析,评估了地中海饮食与外周动脉疾病(PAD)风险的关系。 共有7477例平均年龄为67岁的受试者入组,基线均无PAD或心血管疾病(CVD),但有2型糖尿病或具有3项以上CVD风险因素。 所有受试者被随机分配到三个饮食结构组,前两组为地中海饮食组,分别增加了特级初榨橄榄油和坚果的成分;第三组为对照组,限制总热量摄入。 结果显示,中位随访了4.8年之后,共发生85例PAD。按照每1千人年计算,橄榄油组的发病率为1.5,坚果组为2.5,对照组为4.7。这表明,地中海饮食显著降低了PAD的发生风险,与对照组相比,橄榄油组的发病率降低了大约2/3(64%),坚果组则降低了一半(50%)。

参考文献:JAMA 2014

《美国医学会会刊》JAMA发表西北大学研究显示:青年时的血压过高将为中年阶段带来心血管风险(CVD),表现为冠状动脉钙化(CAC)。 数据来源于1985-1986年间开始的青壮年冠状动脉风险形成前瞻性研究(CARDIA),于2010-2011年结束随访。研究者对其中4681位参与者25年随访过程中的血压数据进行了收集和分析,确认了在青年期的五种常见血压变化模式和参与者比例,分别为:①低-稳组:21.8%,高CAC评分者4%;②适-稳组:42.3%;③适-增组:12.2%;④高-稳组:19.0%;⑤高-增组:4.8%,此组高CAC评分者达25%。 与低-稳组比较,后面四组出现高CAC评分的风险依次增加44%、86%、128%和270%,提示年轻时的血压过高和增高都可能导致中年阶段的CVD风险。

参考文献:JAMA 2014

美国加州大学旧金山分校的研究人员证实,小鼠暴露于养狗家庭的灰尘时,可预防呼吸道过敏反应的发生。 这些实验小鼠体内辅助性T细胞2(Th2)产生的细胞因子减少,活化T细胞减少,胃肠道微生物组成也有了改变,约翰逊氏乳杆菌高度富集,而当单一口服补充这种菌时,就可以提供气道保护作用。这项研究表明,暴露于养狗家庭的灰尘可预防气道过敏性疾病的发生,并改变胃肠道微生物组成。 这项研究支持了这样一种可能性——宿主-环境相互作用所调控的过敏性或感染性气道疾病,可能是通过、至少是部分通过环境暴露对胃肠道微生物组成的影响实现的,更进一步说,是通过对宿主免疫应答的影响实现的。

参考文献:PNAS 2014

法国科学家在《Science》杂志上报道称,分娩时母体大量分泌的催产素对胎儿有神经保护作用,它能使γ-氨基丁酸(GABA)完成从兴奋性到抑制性的转换,而这在自闭症小鼠模型中是缺失的。 在胎儿发育过程中,GABA能电流要经历一个从兴奋性到抑制性转变的过程,而分娩是这一过程发生的基础,催产素的大量分泌导致神经元内氯离子水平骤然降低,从而使GABA能引起氯离子流向胞内,产生抑制性电流。 法国地中海神经生物学研究所的Roman Tyzio等发现,这一过程在自闭症小鼠模型的海马神经元中是缺失的,而在产前给母鼠应用布美他尼(抑制氯离子内流)能恢复GABA的抑制性,预防后代出现自闭症表型。相反,阻断正常母鼠体内的催产素信号,能导致后代出现自闭症样特征的电生理和行为表现。

参考文献:Science 2014

一直以来,电休克疗法(ECT)在科学性、临床及伦理方面都存有争议。单相抑郁症和双相抑郁症是完全不同的两个疾病,对大脑进行电击难道可以起到治疗作用?近日,瑞士洛桑大学的Juergen Dukart等的研究表明,对于这两种患者的不同的疾病相关大脑结构区域,ECT治疗可以产生具有高度特异性的且空间分布不同的治疗效果。 研究人员发现,在接受ECT后,这两种患者大脑产生的解剖学变化是局部的,而不是全脑范围,并且其分布也不同。而且这些受到ECT影响的大脑区域正好与这两种疾病所相关的区域吻合。也正是因为ECT与这两种不同疾病的不同大脑病理区域之间的相互作用,从而获得了相应的治疗效果。该研究的结果对于其他基于电学的大脑治疗方法,比如深部脑刺激和经颅磁刺激,产生了一定的借鉴价值。

参考文献:PNAS 2014

生物制剂能否使RA患者获得远期利益仍不得而知。维也纳医科大学Josef S Smolen等为此进行临床试验。 结果显示,1阶段试验共纳入1032名患者,随机分配至阿达木单抗联合甲氨蝶呤(Ada+MTX)组和安慰剂联合MTX组。Ada+MTX组中有466名患者完成了1阶段试验;207名患者达到了稳定的低疾病活动度,其中105名重新随机分配至Ada继续治疗组。安慰剂联合MTX组中有460名患者完成1阶段试验;112名患者达到稳定地疾病活动度并继续接受MTX治疗。78周时,Ada继续治疗组合MTX继续治疗组中分别有70%和54%达到主要终点。达到稳定低疾病活动的Ada+MTX组患者在停止使用Ada后仍然维持良好的反应率。各组间不良反应时间并无差异。 因此,患者病情稳定后,长期给予生物制剂或甲氨蝶呤,患者的远期获益(包括DAS28指数与影像学进展)并无差异。

参考文献:Lancet 2014

FDA于2013年12月批准Ariad公司的第三代酪氨酸激酶抑制剂Ponatinib上市,用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)及费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病。而由于该药可能引起血栓及血管收缩等严重不良反应,FDA曾于2013年10月30日撤销该药上市的请求。但考虑到许多治疗严重疾病的药物(包括FDA加速审批的药物)都加有黑框警告,且ponatinib是目前唯一对T315I突变(该突变发生于20%的BCR-ABL突变的患者)有活性的酪氨酸激酶抑制剂,其收益大于风险,因此,FDA仍批准其上市。

参考文献:Nat Biotechnol. 2014

美国国家儿童医学中心、约翰霍普金斯大学医学院等多家研究机构共同完成的一项研究证实,孕龄低于32周的超早产儿经鼻给予表皮生长因子(EGF)可有效预防和治疗弥漫性脑白质损伤(DWMI)。 先前的研究证明,表皮生长因子受体(EGFR)对于少突胶质细胞的发育非常重要。利用早产脑损伤的小鼠模型,损伤后,在少突胶质细胞系细胞中选择性过表达EGFR,或者鼻饲肝素结合EGF,都可以减少少突胶质细胞死亡,并且增强祖细胞向新生少突胶质细胞分化,同时进行功能性恢复。利用用于肿瘤治疗的EGFR抑制剂,研究人员从另一个角度证实了EGFR激活对于DWMI后少突胶质细胞的再生和功能性恢复至关重要。

参考文献:Nature 214

欧洲多家著名实验室的一项研究称,“糖尿病患者胰岛β细胞部分转录因子所作用的增强子区域会形成染色体三维结构域,从而影响DNA结合以及转录活性,导致胰岛细胞功能紊乱。” 全球约有3亿人患2型糖尿病,就目前所知,胰岛细胞功能紊乱是发病的主要原因,因此,对胰岛细胞基因调控的研究有助于对疾病的认识。 研究方向集中在顺式作用元件上,研究人员先对2型糖尿病患者胰岛细胞中FOXA2等5个关键转录因子所针对的区域进行明确,发现主要集中在增强子区域,并且糖尿病患者这一区域会形成染色体三维结构域,从而影响DNA结合以及增强子活性。这一研究从表观遗传学层面揭示了2型糖尿病胰岛细胞功能紊乱的分子机制,为进一步研究提供了系统的证据。

参考文献:Nature Genetics 2014

多巴胺能药物能够缓解不宁腿综合征(RLS)的症状,但长期治疗的有可能引起医源性加重,普瑞巴林可能是一种有效的替代方案。 约翰霍普金斯大学神经病学系的Richard P. Allen等人通过对719例RLS患者进行随机、双盲试验中,患者被随机分配接受普瑞巴林300mg/d,或普拉克索0.25mg/d,或普拉克索0.5mg/d,或服用安慰剂12周以后随机分配给药物治疗组治疗40周。结果显示,普瑞巴林组与安慰剂组相比疗效确切,并且与普拉克索组相比能够显著降低药物引起的医源性加重的发生率。

参考文献:N Engl J Med 2014

美国研究人员Benjamin Lê Cook博士带领的研究小组开展的两项研究,第一项研究发现美国无精神疾病的成人吸烟率从2004年的19.2%显著下降至2011年的16.5%。但同期精神疾病患者中这一比例几乎没有下降,仅从25.3%跌至24.9%。研究表明,对普通人群有效的烟草控制政策和戒烟干预对精神疾病患者收效甚微。第二项研究是对参与2009-2011年间全美药物使用和卫生调查的14057例精神疾病的成人吸烟者进行的一项研究。该研究发现,经过治疗的精神病患者戒烟率远高于未治疗的精神病患者(37.2%和33.1%)。该研究表明接受治疗有助于提高精神病患者的戒烟率。研究人员表示,美国精神病成人吸烟率比非精神病成人高,这个特殊人群需要不同于针对普通大众的戒烟政策。

参考文献:JAMA 2014

中国疾病预防控制中心等处的研究人员称,大多数确诊H7N9病毒感染者伴有严重的下呼吸道病变,在流行病学上并无关联,并且有近期接触家禽史。 结果显示,确诊为H7N9感染者139例患者平均年龄为61岁,71%为男性,73%是城镇居民。确诊病例分布在中国12个地区。其中9人为家禽从业员,82%的人有活体动物(其中鸡占82%)接触史。137人住院治疗,125 人有肺炎或呼吸衰竭,65人被送往重症监护病房。共有47人发生院内死亡,88人出院,病程中位时间为21天。2人危殆仍在住院接受治疗,2例患者没有住进医院。在感染的四个家庭中,不能被排除H7N9病毒的人-人传播。排除继发病例集群后,2675例密切接触者进行监测期,其中呼吸道症状发病者为28例,所有检测结果呈H7N9病毒阴性。

参考文献:NEJM 2014

《美国医学会杂志》报道一例右肾动脉管壁肌纤维发育不良(FMD)和右髂外动脉夹层的病例。病例为一位52岁的女性,患者劳累后出现右臀及腿部疼痛,休息后症状改善,患者运动耐量越来越差,原来每天可以跑5~6英里,现在走几条街就会出现症状。几个月前,该患者被诊断为高血压,目前正在用赖诺普利(每天5毫克)进行治疗,血压控制在124/76mm Hg,未见其他心血管疾病风险因素。右肋缘下和脐部可听到尖锐的收缩期杂音,周围脉搏正常,静息时两侧踝肱指数(ABI)均正常(分别为0.91和1.03),其余检查结果均正常。物理治疗及非类固醇消炎剂无法改善患者症状,血管造影显示右肾动脉串珠外观,右侧髂外动脉狭窄,未发现动脉硬化。

参考文献:JAMA 2014

日本大阪大学一项研究显示:“治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)时,C5基因突变可导致其靶向治疗药物依库珠单抗(Eculizumab)无效。” 依库珠单抗是人源型抗C5单克隆抗体,能通过抑制补体介导的溶血治疗PNH,研究人员对经依库珠单抗治疗后不同预后患者的C5基因进行了测序。 结果发现:在345名患者中,11人依库珠单抗治疗效果欠佳,其C5基因呈杂合突变(2654G→A),导致下游885位精氨酸突变为组氨酸,因而蛋白结构发生了改变,由此依库珠单抗治疗无效,并且耐药人群占PNH的比例与这一基因突变占总人群的比例一致。 在体外实验中,针对C5基因其它位点的单克隆抗体N19-8能有效拮抗以上突变体,为依库珠单抗耐药患者带来了新希望。

参考文献:NEJM 2014

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