『手牵手医学新知』第二百一十四期
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肺神经内分泌细胞(PNECs)虽然在多种肺功能以及肿瘤发生中起作用,然而还没有一个基因系统能够追踪到PNEC转型早期事件。美国加利福尼亚大学的Hai Song等在小鼠编码PNECs主要肽的基因位点(CGRP)引入了Cre重组酶和雌激素受体的融合蛋白(CreER),用这一基因工具进行的谱系追踪发现,PNECs有多种可塑性。该研究显示,在肺发育过程中PNECs能够与肺泡细胞共定位。在肺损伤后,PNECs可分化为Clara细胞和纤毛细胞。小细胞肺癌鼠模型提示,小细胞肺癌起源于分化的PNECs。这些为探讨PNECs对肺内环境稳态、损伤/修复以及肿瘤发生的作用奠定了基础。

参考文献:PNAS 2012

端粒的磨损会诱导细胞衰老及凋亡。法国巴黎圣路易斯医院的Régis Peffault de Latour等研究发现,校正年龄后,受体移植前的端粒长度能预测造血干细胞移植(HSCT)后治疗相关死亡率(TRM)。 研究共纳入178例因肿瘤化疗(其中153例是血液系统恶性肿瘤)出现骨髓抑制后接受HSCT的患者。结果显示,TRM与端粒长度呈负相关,端粒长度最短的那些患者的TRM显著高于端粒最长的那些患者(p=0.017)。多变量分析显示,患者的年龄和经年龄校正后的端粒长度均与TRM独立相关。

参考文献:Blood 2012

美国华盛顿大学医学院的Randall Bateman等对128例常染色体显性遗传的阿尔茨海默病患者进行了一项前瞻性、纵向研究,以评估患者临床症状、认知能力、大脑影像和脑脊液和血液检查的相关变化。 结果显示,在临床症状出现前25年,患者脑脊液内的淀粉样蛋白β(Aβ)42水平就下降了。在症状出现前15年,Aβ开始沉积,脑脊液中的微管相关蛋白水平和大脑萎缩开始增加。在症状出现前10年,受试者就表现出大脑代谢减退和情景记忆损害。在症状出现前5年,受试者出现总体的认知损害。在症状出现后平均3年,患者符合痴呆诊断标准。该研究表明,染色体显性遗传的阿尔茨海默病患者在临床症状出现前几十年,就已经表现出一系列的病理生理变化。

参考文献:NEJM 2012

神经元型一氧化氮合酶(nNOS)介导产生的一氧化氮(NO)参与阴茎勃起,但一直以来并不明确NO是否参与勃起维持。科罗拉多大学安舒茨医学校区的Joseph Hurt等研究发现, nNOS既参与了阴茎勃起,又参与了维持勃起,提示其可能是治疗阴茎勃起功能障碍的新方向。 研究显示,cAMP依赖性nNOS磷酸化介导了包括维持勃起等勃起生理过程。丝氨酸(S)1412位置的cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)介导了nNOS磷酸化。对阴茎神经施以电刺激可促进S1412磷酸化,该过程可被PKA抑制剂阻断,PI3k/Akt抑制剂无此作用。以腺苷酸环化酶激活剂forskolin刺激cAMP生成可以促进nNOS磷酸化。海绵体内注射forskolin引起的持续性阴茎勃起,可被NOS抑制剂L-NAME阻断。

参考文献:PNAS 2012

为了寻找更多新的髓母细胞瘤治疗靶标,开发有效的治疗方式,国际癌症基因组协会(ICGC)德国PedBrain项目的研究人员系统分析了125组髓母细胞瘤样本的基因组。 在进行了深度测序分析之后发现,不同患者的髓母细胞瘤基因组具有很大的差异,但也存在一些典型的频繁基因组变异。这些典型突变有的属于目前已知的髓母细胞瘤相关基因(如CTNNB1、PTCH1、MLL2、SMARCA4),有的位于此前未发现与髓母细胞瘤相关的基因(如DDX3X、CTDNEP1、KDM6A、TBR1)。

参考文献:Nature 2012

哺乳动物生物钟参与转录反馈回路,在这个回路里CLOCK和BMAL1激活Period 和 Cryptochrome 基因,然后反馈和抑制他们自己的转录。德克萨斯大学西南医学中心的Nobuya Koike等发现生理转录周期包含三个不同的时期:平衡期、协调的重新转录激活期和被抑制期。RNA聚合酶的功能随着生理节律而变化。RNA聚合酶Ⅱ的发动是整个基因组周期节律的开始。随着整体RNA聚合酶Ⅱ和转录的调控,全体染色质的状态都受节律生物钟的调控。组蛋白也随着整个基因组的节律被广泛修改,而组蛋白是维持DNA完整性的关键。这表明每个基因都可能按照生理节律的周期被修改。

参考文献:Science 2012

目前唯一有证据支持的焦虑和应激相关精神障碍的治疗方案是脱敏疗法,一种基于消退学习(extinction learning)理论的疗法,然而其对40%的患者仍然无效。一直以来,学界致力于研究个体治疗反应差异,而忽略了探讨这种疗法在发育过程中何时疗效最佳。纽约康奈尔大学威尔康奈尔医学院的Siobhan Pattwell等研究了小鼠和人类发育过程中的恐惧消退学习过程,平行行为研究显示,与年龄更小或更大相比,青春期消退学习减弱。对小鼠神经回路的检查显示,在发育过程中,与抑制恐惧反应相关的前额叶皮质区的神经突触可塑性会发生变化。结果提示,青春期的前额叶区域突触可塑性的缺乏与恐惧消退的调节迟钝相关。该研究为暴露疗法何时应用疗效最佳提供了启示。

参考文献:PNAS 2012

目前唯一有证据支持的焦虑和应激相关精神障碍的治疗方案是脱敏疗法,一种基于消退学习(extinction learning)理论的疗法,然而其对40%的患者仍然无效。一直以来,学界致力于研究个体治疗反应差异,而忽略了探讨这种疗法在发育过程中何时疗效最佳。纽约康奈尔大学威尔康奈尔医学院的Siobhan Pattwell等研究了小鼠和人类发育过程中的恐惧消退学习过程,平行行为研究显示,与年龄更小或更大相比,青春期消退学习减弱。对小鼠神经回路的检查显示,在发育过程中,与抑制恐惧反应相关的前额叶皮质区的神经突触可塑性会发生变化。结果提示,青春期的前额叶区域突触可塑性的缺乏与恐惧消退的调节迟钝相关。该研究为暴露疗法何时应用疗效最佳提供了启示。

参考文献:PNAS 2012

哈佛大学医学院附属麻省总医院的Jieqiong Liu等在原位乳腺癌小鼠模型中探讨了阻断TGF-β对传统化疗药物和纳米药物疗效的影响。该研究用基因(可溶性TGF-β受体sTβRII的过表达)和药物(1D11,TGF-β中和抗体)两种方法阻断TGF-β,结果发现,在两种小鼠原位乳腺癌模型中(人MDA-MB-231和小鼠4T1细胞株),阻断TGF-β能够显著抑制肿瘤的生长和转移。阻断TGF-β能够动员血管周围细胞加入肿瘤血管从而增加血管灌注。此外,阻断TGF-β能够减少Ⅰ型胶原从而使得肿瘤细胞间基质趋于正常化。这些作用提高了小分子量常规化疗药物以及纳米药物在肿瘤内的渗透,从而更好地控制肿瘤。

参考文献:PNAS 2012

尽管慢性肾病(CKD)患者群的血脂异常及心血管疾病负担高于普通人群,但降脂治疗并没有广泛用于CKD人群。美国波士顿大学医学院的Ashish Upadhyay博士等开展的一项荟萃分析表明,降脂疗法可安全有效地预防CKD患者心源性死亡及动脉粥样硬化介导的心血管事件。 该荟萃分析纳入2000年1月至2011年11月间发表的18项关于降脂疗法治疗CKD的随机对照试验(RCT)。其中16项RCT使用的是他汀类药物,2项RCT为他汀类药物联合依泽替米贝。结果显示,降脂疗法虽不能改善肾脏结局,但能降低心源性死亡、心血管事件、心肌梗死风险。不良事件发生率降脂治疗组和对照组相似。

参考文献:Ann Intern Med 2012

新西兰Middlemore医院的Conroy Wong等开展的一项双盲、随机、安慰剂对照多中心试验显示,阿奇霉素能有效预防非囊性纤维化支气管扩张患者的疾病恶化。 141例支气管扩张患者(18岁以上,上一年至少有1例次的肺部恶化;但除外膀胱纤维化)被随机分配至试验组(71例,500mg 阿奇霉素×3次/周,连续6个月)和安慰剂组(70例)。结果显示,在6个月的试验期间,试验组和安慰剂组患者的肺部恶化发生率分别为每个患者0.59例次和1.57例次(RR=0.38,P<0.0001)。在1秒用力呼气容积(支气管扩张前)方面,试验组和安慰剂组分别为没有变化和降低0.04L,差异不显著。同时,在呼吸道量表评分方面,两组也没有显著性差异。

参考文献:Lancet 2012

在克罗恩病治疗中,TNF抑制剂对三分之一的中重度克罗恩病患者无效或反应不佳。美国加州大学圣地亚哥分校的William Sandborn等开展的研究肯定了优斯它单抗作为克罗恩病治疗药物的有效性,对于TNF抑制剂耐药的患者,优斯它单抗可显著缓解疾病症状。 研究入组526例患者,接受为期36周的治疗,分别给予优斯它单抗1、3、6mg/kg或安慰剂。145名对优斯它单抗有反应的患者随后经过2次随机分别皮下注射90mg优斯它单抗或安慰剂。主要终点为6周时的临床反应。结果显示,1、3、6mg/kg剂量组的患者分别有36.6%、34.1%和39.7%达到主要终点,安慰剂组共有23.5%的患者达到主要终点。在22周,优斯它单抗无论临床缓解还是治疗反应均显著强于安慰剂,分别为41.7% vs 27.4%(P=0.03)及69.4% vs 42.5%(P<0.001)。

参考文献:NEJM 2012

涵盖3020例腔隙性脑卒中患者的双盲、多中心研究SPS3(皮质下卒中二级预防)表明:氯吡格雷联合阿司匹林治疗不能显著降低卒中复发风险,反而显著增加出血和死亡风险。 MRI确诊的腔隙性脑卒中患者随机分为2组,分别接受阿司匹林325mg/d加安慰剂治疗(1503例)和阿司匹林325mg/d加氯吡格雷75mg/d治疗(1517例)。平均随访3.4年后显示,单药组卒中复发率为2.7%/年,联合组为2.5%/年,2组间无明显差异。联合组主要出血风险是单药组的2倍(2.1%/年 vs 1.1%/年)。单药组77名患者死亡,联合组113名,联合治疗增加全因死亡率(HR 1.52)。

参考文献:NEJM 2012

慢阻肺(COPD)急性加重可导致肺功能衰竭以致死亡,故对这类患者的早期鉴别尤为重要。美国阿拉巴马大学的Michael Wells博士等的研究显示,肺动脉扩张(即肺动脉与主动脉直径之比大于1,PA:A>1)与COPD的急性加重相关。 该多中心,观察性试验纳入有吸烟史的COPD患者。分析显示,PA:A>1与入组时COPD严重加剧之间显著相关,并与未来病情严重加剧的风险独立相关。全变量分析显示,PA:A>1与COPD严重加剧强烈相关。

参考文献:NEJM 2012

最近,英国HIV抗药性研究协作组调查了英国HIV患者的抗药性变化情况。总计14584例HIV-1 B病毒患者入组,均在接受抗病毒药物治疗之前接受了抗药性测试。 结果显示,1654例患者有1至多个与HIV药物抗药性相关的突变。抗药性普遍性从2002年的15.5%降至2007年的9.6%,2009年又出现小幅增加至10.9%(P=0.21)。这个增长主要是对核苷逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂抗药性的增加(P=0.24;P=0.12)。胸腺嘧啶核苷类似物的突变,例如T215逆转株,仍是导致对这类药物产生抗药性的主要因素。

参考文献:BMJ 2012

HIV药物抗药性正在变得越来越普遍,为此,英国伦敦大学学院的Ravindra Gupta等开展了一项全球协作研究,分析了2001年1月至2011年6月间发表的相关文献,以及来自于WHO的HIV药物抗药性的监控数据。 研究纳入26102例来自于撒哈拉沙漠以南非洲、亚洲和拉丁美洲的患者。分析显示,非洲东部的HIV抗药增长率最高(每年29%)。南非的每年增长率为14%,而亚洲西部和中部的增长率则无显著差异,为每年3%。研究还发现,对于非核苷逆转录酶(NNRT1)药物的抗药性在东非和南非都出现了显著增加,分别为36%和23%)。而其他药物在其他地区未见显著的抗药性出现。

参考文献:Lancet 2012

英国普利茅斯大学半岛医学及牙医学院的Brad Metcalf等开展的一项荟萃分析显示,强化锻炼对儿童整体活动水平仅有轻微影响(仅相当于每天多走或跑4分钟),这一结果部分解释了为何运动减肥的儿童总是以失败告终。 该分析检索了Embase、Medline、PsycINFO和SPORTDiscus等数据库,纳入30项儿童锻炼随机对照研究,涉及14326名儿童。结果显示,与对照组相比,轻度、中度和重度体育锻炼对儿童身体活动的干预结果差异小到可以忽略不计。这主要是由于儿童群体本身的运动量就较大,干预仅相当于每天多步行或跑步4分钟。

参考文献:BMJ 2012

网络技术是医疗卫生事业发展的重要方向。美国马里兰大学的Clarissa Diamantidis等研究发现,慢性肾病(CKD)患者能有效接受基于网络的患者教育,建议在更大范围患者内推广该种形式的患者教育,包括不同电脑使用程度的患者和未来有潜力掌握电脑、网络使用技能的患者。研究者评估了CKD患者及家庭成员对提供CKD疾病信息的网站——“安全肾脏保健网”的理解和使用。结果参与者对网站的内容和可用性普遍感到满意。使用中最易出错的部分包括:在网站寻找可能导致肾脏伤害治疗的相关信息、在互联网上找到指定网站、增加网页字体大小和滚动到网页末端浏览。

参考文献:Clin J Am Soc Nephrol 2012

美国感染病学会近日发布治疗指南,建议医生对咽痛患者应在确诊A族链球菌阳性后再处方抗生素。据统计,美国每年因咽痛就诊的1500万人中绝大多数由病毒感染导致,A族链球菌感染导致的只有约5%〜15%(成人)或20%〜30%(儿童),但70%咽痛患者被医生处方抗生素。指南建议医生应首先确认咽痛患者是否存在细菌感染。如果患者伴有咳嗽、流鼻涕、声音嘶哑、腹泻或口腔溃疡,则最有可能是病毒感染。如果患者缺乏类似症状,代之以突然开始的咽痛、吞咽困难、发烧则更可能是链球菌感染,应接受链球菌快速抗原测试。

参考文献:JAMA 2012

电子病历(EHRs)系统有望提高医疗质量,在美国,联邦政府正在致力于推动医生应用经过认证的EHRs。美国凯泽永久医疗集团(Kaiser Permanente)的Mary Reed博士等开展的一项研究显示:对糖尿病患者而言,电子病历系统提高了患者的治疗依从性,患者血糖控制也得以改善,尤其是疾病控制不佳的患者。 通过对北加州综合服务系统数据库中的169711例糖尿病患者数据进行分析发现,使用EHRs显著改善了糖尿病患者的糖化血红蛋白(HbA1c)和低密度脂蛋白(LDC-C)指标,且提高了患者的复查率。对于病情严重的患者,效果尤其显著:HbA1c > 9%者,优势比(OR)为1.10;LDC-C超过3.4 mmol/L者,平均降低了0.06 mmol/L,P < 0.001。

参考文献:Ann Intern Med 2012

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