『手牵手医学新知』第三百零一期
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科罗拉多大学的一项研究证实,骨骼肌组织中干细胞自我更新失能是导致老年小鼠肌肉萎缩和肌力减弱的主要原因,p38 MAPK信号在其中起到了关键性作用。 研究人员发现,老年小鼠骨骼肌组织细胞在自我更新过程中会发生自发丢失,后者与组织中的卫星细胞发生的成纤维细胞生长因子受体-1、p38a和p38b MAPK改变有关。进一步研究发现,针对上述信号通路的药物干预可改善老龄相关的肌肉组织自我更新缺陷。 尽管肌肉减少症的确切发生机制尚不清楚,但可以明确的是,肌肉再生必须有肌肉干细胞或卫星细胞的参与。因此,在老龄化过程中影响肌肉卫星细胞功能的信号通路,有可能为肌肉减少症的治疗提供新的靶点。

参考文献:Nat Med 2014

科隆大学的研究人员发现:通过IL-6介导的途径,能有效激活巨噬细胞抑制内毒素血症,降低肥胖相关的胰岛素抵抗。 肥胖和胰岛素抵抗都和炎症反应息息相关。在炎症因子的研究中,发现IL-6与肥胖相关的炎症反应密切关联,然而它究竟发挥什么样的作用仍存争议。研究发现,编码IL-6受体α轻链基因的失活小鼠在饮食诱导肥胖后会出现明显的胰岛素抵抗,并进一步出现血糖紊乱。胰岛素靶向的组织会产生炎症反应,并且巨噬细胞极化出现改变。IL-6以细胞自发的形式诱导了巨噬细胞内IL-4受体的表达,从而增强了其对IL-4的敏感性。而在IL-6受体基因失活的鼠中,IL-4介导的巨噬细胞极化会减弱,LPS介导的内毒素血症会增强。 研究证明,IL-6相关的信号通路是巨噬细胞替代激活的重要因素,在抑制炎症的过程中发挥重要的自稳作用。

参考文献:Nat Immunol 2014

减数分裂过程中如果出现遗传学错误,则会导致出生缺陷,甚至自然流产。对于DNA受损的卵细胞,存在一种未知的检查点(checkpoint)机制来进行清除,并导致重组缺陷的突变小鼠不孕。康奈尔大学的研究人员发现,Chk2蛋白参与了清除存在损伤DNA或者诱导DNA双链断裂(DBS)的卵子。减数分裂重组突变或者辐射所致的雌性不孕可以通过Chk2蛋白的突变来逆转。减数分裂编码的和诱导的DBS都可以引发Chk2依赖的TRP53和TRP63的激活,从而影响卵细胞的清除。这些数据表明,Chk2蛋白在雌性减数分裂的DNA损伤监控过程中发挥了重要作用。

参考文献:Science 2014

生长因子(GF)在组织修复中发挥着重要作用,但其转化为临床的价值却不大。GF与细胞外基质(ECM)相互作用,从而在局部促进空间介导的信号传导;而ECM是机体内围绕器官和组织的支持结构,在介导生长因子功能中起重要的作用。 Mikaël M. Martino等通过研究发现,PIGF-2可以与ECM蛋白强有力地结合。通过这段序列与细胞因子融合,能够将血管内皮生长因子(VEGF-A)、血小板源生长因子(PDGF-BB)、骨形态形成蛋白(BMP2)等细胞因子的结合力提高2~100倍,从而有望降低对这些GF的高剂量需求。研究还发现,ECM与这些细胞因子的结合诱导啮齿类动物慢性伤口的愈合,疗效优于野生型GF。研究人员认为,他们的发现将有助于再生医学的发展。

参考文献:Science 2014

HIV病毒感染细胞时可匿藏在细胞内,即使是最有效抗病毒药物也无法作用于匿藏的HIV病毒。因此,在抗病毒治疗停止后,病毒可在数周内很快重新出现。 该研究的第一作者Ian Anderson的早期研究表明,HIV-1病毒基因复制需要热休克蛋白90(Hsp90)的参与,Hsp90定位于病毒启动子DNA。而且,在发烧等情况下HIV-1复制增强需要Hsp90的参与,从而增强了病毒启动子的转录活性。 该研究进一步发现,Hsp90特异性抑制剂可以阻止CD4+T细胞中的HIV-1病毒重活化,而且对特异性抑制剂第19氨基酸进行修饰则可以消除该活性。Hsp90参与PKCs信号通路下游,抑制Hsp90能够减少IKBα的降解,并阻断转录因子p65/p50的核转移,从而抑制NF-κB途径。因此,以Hsp90为靶向可能是抑制HIV-1病毒潜伏期活化的新方向。

参考文献:PNAS. 2014

重度抑郁症(MDD)影响了全球17%的人口。临床和临床前研究皆表明,长期压力和MDD会导致大脑皮层和边缘系统中的神经元萎缩。但是这种形态学变化背后的机制目前尚未明确。 美国耶鲁大学医学院的Kristie T Ota发现,压力可以提高大鼠前额皮质(PFC)中REDD1(在发育和DNA损伤反应1中受到调节,是mTORC1的抑制子)的表达水平。同时,mTORC1的信号靶分子的磷酸化水平降低,这个过程涉及蛋白合成依赖的突触可塑性。研究人员还发现,人类重症抑郁症患者尸检时的PFC中REDD1水平有所提升。敲除REDD1编码基因的小鼠可以从由长期不可预测压力引起的行为、突触、mTORC1信号缺陷中恢复,然而,大鼠PFC中由病毒介导的REDD1过表达足以引起忧郁和抑郁样行为以及神经元萎缩。 总之,这些尸检和临床前的研究都表明,REDD1是长期应激引起的神经元萎缩和抑郁行为的重要介导因子。

参考文献:Nat Med 2014

2003年,美国预防服务工作组(USPSTF)总结道,现有证据虽不足以推荐老年人常规筛查老年痴呆,但也不足以反对之。 2014年6月,USPSTF更新了其2003年的这一推荐,文章刊登于《内科学年鉴》上。USPSTF回顾了用于老年人认知损害的筛查措施的利弊以及敏感性和特异性,并回顾了常用于轻度认知障碍或老年痴呆早期患者的治疗和管理方案的利弊。USPSTF最终指出,目前的证据不足以判断筛查认知损害的利弊孰轻孰重(Ⅰ级声明)。 这一推荐适用于65岁以上没有认知损害迹象或症状的老年人。

参考文献:Ann Intern Med 2014

橄榄球运动员头部受外力打击后易出现脑震荡,可以说脑震荡是足球运动员的一种“职业病”。近期,美国塔尔萨大学研究人员Rashmi Singh等人研究发现,脑震荡对橄榄球运动员大脑结构及认知功能有长期影响。 研究人员比较了脑震荡史阳性及阴性的高校橄榄球运动员大脑海马结构变化,MRI检查显示,不论是否具有脑震荡病史,高校生橄榄球运动员(n=50)的海马体积明显小于非橄榄球运动员(n=25)。脑震荡史阳性(n=25)的橄榄球运动员比脑震荡史阴性的橄榄球运动员(n=25)的海马体积更小,而且从事橄榄球运动的年数越长,海马体积越小。研究还发现,脑震荡史阳性和脑震荡史阴性的橄榄球运动员认知功能无明显差异,但从事橄榄球运动的年数越长,运动员反应越慢,其在认知测验中的反应时间得分越低。

参考文献:JAMA.2014

英国剑桥大学的一项研究显示,晨间皮质醇水平增高仅能作为存在高抑郁症状的男性青少年罹患重度抑郁的生物标志物。 通过重复检测两个已知的重度抑郁相关因素——自发报告的当前抑郁症状和晨间皮质醇水平,研究人员进行了一项人群调查,以确定不同“亚群”青少年所代表独立的纵向表型。随后,研究人员检测了区别重度抑郁和其他精神疾病的风险因子,以及不同亚型之间的认知差别。在此基础上,研究人员确定了一个高风险亚群(17%的检测样本,源自男性青少年)同时存在皮质醇水平增高和高抑郁症状。 研究人员表示,高度抑郁症状和晨间皮质醇升高两种生物行为学同时出现,仅仅是对于男性青少年的风险指征。

参考文献:PNAS 2014

经典治疗策略主要是逆转致病机制。美国西奈山Icahn医学院的Allyson K. Friedman等向我们展示了加强腹侧被盖区(VTA)多巴胺(DA)神经元“导致抑郁”机制的疗效。 在抑郁的社会挫败压力模型中,抑郁(易感)小鼠VTA DA神经元过度兴奋,该过度活跃是由一个上调的超极化激活的电流(Ih)引起的。小鼠虽然可以从社会挫败压力中恢复,但是其VTA DA神经元却稳定放电。不出所料,具有恢复能力的小鼠Ih更强,同时钾离子(K+)通道电流也增强。对于已经完全逆转抑郁相关行为的易感小鼠,如果通过试验进一步增强Ih或者通过光控技术来进一步提高VTA DA神经元的过度兴奋,那么反而会出现抗抑郁效果。这一抗抑郁效果是通过一种恢复力样、投射特异的自稳可塑性来实现的。 因此,该研究中所描述的方法,或许是一种促进抑郁自然恢复的治疗方法。

参考文献:Science 2014

动脉粥样硬化斑块的持续炎症反应与斑块的破溃有直接的关系。研究人员采用葡萄糖的对映体——甘露糖,即2-脱氧-2-[18F]氟代右旋甘露糖([18F]FDM)来测定斑块内的活化巨噬细胞。由于巨噬细胞的一个亚型表达甘露糖受体,且这些巨噬细胞往往存在于破溃风险较高的动脉粥样硬化的斑块内,因此研究人员预测[18F]FDM与[18F]FDG具有相同的斑块吸收特性,从而评估[18F]FDM是否拥有更好的诊断试剂价值。研究人员采用家兔作为实验动物,进行动脉粥样硬化的造模,随后,家兔被分别给予[18F]FDG 与[18F]FDM。结果显示,两者均能较好地被斑块所吸收,[18F]FDM 的吸收主要发生在斑块巨噬细胞中。在进行竞争性吸收试验中,实验人员采用碳14标记的葡萄糖作为竞争性试剂,以测定甘露糖被巨噬细胞吸收的量,结果发现,[18F]FDM 的吸收量约高于葡萄糖的35%。实验同时发现,[18F]FDM 的吸收可被抗甘露糖受体抗体所抑制。

参考文献:Nat Med 2014

手术切除依然是目前胃肠道肿瘤最主要的治疗方法,切除的范围主要依靠冷冻石蜡切片来确定,这种做法虽然是目前的主流方法,但无法确定肿瘤的边缘是否已经发生了癌前的病变。在近期的《美国国家科学院院刊》上,来自斯坦福大学的化学系的研究人员采用了一种新的方法与传统方法进行了比较。研究人员采用的这种方法名为解吸电喷雾电离质谱成像(DESI-MSI)。研究采用Lasso算法(通过罚函数来压缩数据)来计算成像的数据。从28个训练样品中开发的方法的总体精密度可以达到98%,独立的样品分析精密度可达到97%,采用外加的空间平滑算法,分析精密度可达到99%。

参考文献:PNAS 2014

美国Wall M博士等组织了一项多中心、随机双盲、安慰剂对照试验,以评估乙酰唑胺联合低钠饮食是否能更显著改善特发性颅内高压(IIH)患者的视力障碍。165例患者被随机分配,分别接受乙酰唑胺(最大剂量4g/d,86例)或者安慰剂(79例)治疗,随访6个月。所有患者均进行生活方式改变计划和低钠饮食,以减轻体重。 结果显示,治疗组患者的视野平均偏差(PMD,1.43 dB vs. 0.71 dB)、视乳头水肿(-1.31 vs. -0.70)和视觉相关生活质量改善均显著优于安慰剂组。此外,与安慰剂组比较,治疗组患者的平均体重降低更大(-7.5 Kg vs. -4.05 Kg)。 该研究认为,乙酰唑胺联合低钠饮食能更有效改善IIH患者的视力。

参考文献:JAMA 2014

最新研究发现,在急救车内,使用脑中风急救移动设备(STEMO)来进行溶栓能有效缩短中风患者报警到治疗的时间,且未增加不良事件发生率。 德国EbingerM博士等将2011年5月1日到2013年1月31日这段时间随机分为使用或不使用STEMO的星期。本研究共纳入6182名成人中风患者。 结果显示,与对照组相比,STEMO组患者报警到溶栓时长缩短15分钟。所有STEMO内溶栓患者报警到治疗的平均时间较对照组患者缩短25分钟。在STEMO使用组,中风患者溶栓率为29%。而在STEMO内直接进行溶栓治疗的患者溶栓率为33%,而对照组患者仅为21%。此外,STEMO内进行溶栓未增加后续的脑出血风险或7天死亡率(OR分别为0.42和0.76)。

参考文献:JAMA 2014

Karen E Lasser教授等在BMJ杂志上发表文章指出,马萨诸塞州仅扩大医保覆盖不足以改善30天再住院率。 研究纳入马萨诸塞州以及两个对照州的18至64岁之间的患者(这些患者最有可能受到改革的影响),使用住院出院数据库来分析整体的住院率变化以及这些变化中的差异。主要评估入院指数后的30天再入院情况。 结果显示,马萨诸塞州的全因再住院率在改革后,相比其他两个州显示出轻微升高,不同种族民族并不影响全因再住院率。就分析马萨诸塞州而言,虽然各县未参保率有差别,但是各县再入院率变化的差异非常微小。但是,相比于未参保率低的县的黑人,未参保率高的县的黑人其再入院率有所下降。白人的情况也类似。

参考文献:BMJ 2014

美国疾控中心的Gregg EW等学者,近期在NEJM杂志发表的一项研究中报告了1990年~2010年间糖尿病患者并发症情况的改变。 该研究分析了糖尿病患者相关的下肢截肢术、终末期肾病、急性心肌梗死、中风、和高血糖危象死亡等疾病发生情况的改变。以2010年美国人群年龄构成为标准化年龄分布。 研究发现,该5种并发症发生率均有所下降:急性心肌梗死跌幅最大(-67.8%),高血糖危象死亡次之(-64.4%),中风和截肢约下降一半(分别为-52.7%和-51.4%),跌幅最小的是终末期肾脏疾病(-28.3%)。下降绝对值最大的为急性心肌梗死(每万人减少95.6例),最小的为高血糖危象死亡(每万人减少2.7例)。

参考文献:NEJM 2014

近日,多伦多大学的研究人员找到了让受伤衰老肌肉“返老还童”的方法。 研究人员证明,在骨骼肌干细胞中由于部分细胞自主功能下降,伴随衰老过程肌肉再生受损。同年轻小鼠相比,老年小鼠体内三分之二的骨骼肌干细胞都有缺陷,修复肌纤维和再生能力较低。这样的缺陷与p38α和p38β MAPK通路活性升高有关。研究人员收集了老年小鼠的骨骼肌干细胞,对其中的p38α和p38β进行抑制,并在凝胶上培养。研究显示,骨骼肌干细胞中仍有功能的干细胞发生扩增,恢复了再生和修复受损肌肉的能力。这项发现揭示了在生物物理学和生物化学之间的协同作用,为肌肉干细胞治疗提供了新方法。

参考文献:Nat Med 2014

人类体细胞或酵母细胞如果缺乏端粒酶,随着每次细胞分裂端粒就会变短。端粒的逐渐变短会导致衰老。然而有少部分缺乏端粒酶的细胞能通过激活旁路重组途径维持端粒长度,从而“绕开”衰老。尽管参与端粒重组的基因已经得到确认,但触发端粒重组的机制仍不清楚。THO复合物参与了转录延伸和mRNA输出。近日,台湾国立大学医学院生物化学与分子生物学系的研究人员证明,THO复合物成份的突变能刺激缺少端粒酶的细胞早亡和缺乏端粒酶细胞的II型端粒重组。这个过程中,一种长非编码RNA——TERRA是必需的。降低转录效率或者过表达RNase H或C1-3A能够严重破坏II型端粒重组。端粒附近的转录延伸复合物的停止导致了含有端粒重复的长非编码RNAs的积累,这诱导了端粒重组。该结果揭露了对于长非编码RNA在调控重组方面的重要功能。

参考文献:PNAS 2014

芝加哥的Weinreb博士等人检索MEDLINE、Cochrane图书馆中关于青光眼的研究进展并进行荟萃。研究人员发现,青光眼公认的风险因素是高眼压,诊断的重要指征包括视网膜神经节细胞死亡和视神经纤维损失,视乳头的外观和视网膜神经纤维层特性变化逐渐出现。 目前,降低眼压是治疗青光眼唯一可行的方法,一般情况下,医生可将眼压降低20%至50%。如果存在持续疾病进展如视神经改变或视野缺损,尽管已经降低了50%,眼压还可继续降低。前列腺素类似物是治疗青光眼的一线药物,药物治疗不佳时可选择激光或手术治疗。到目前为止,没有明确证据表明药物可以预防青光眼恶化。由于视神经损害的病理生理机制还未完全阐明以及药物作用机制不完全清楚,目前还不能通过药物来阻止视神经病变的恶化。

参考文献:JAMA 2014

美国一项研究表明,以病人为中心的医疗之家(PCMH)这种家庭医疗模式可改善医生的医护质量。PCMH在美国得到了广泛推广,其典型特征是使用电子病历(EHR)、管理结构改变以及付费改革。 为比较PCMH模式下医生的医疗质量与使用纸质病历或其他使用EHR的医生有什么不同,美国威尔康奈尔医学院的Lisa Kern等开展了一项前瞻性队列研究。 2008年~2010年,研究人员从纽约312家诊所纳入了675名家庭医生以及143489名病人。研究显示,执行PCMH模式的医生其医护质量随着时间推移明显有所改善,优于其他不执行PCMH模式的同行,尤其在糖尿病患者的眼科检查和糖化血红蛋白检测,以及衣原体筛查和结直肠癌筛查方面改善尤为明显。总体而言,PCMH组的质量改善比纸质组高出7%,比EHR组高出6%。

参考文献:Ann Intern Med. 2014

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