『手牵手医学新知』第二百一十期
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耗竭淋巴细胞的细胞毒性疗法会放大抗肿瘤免疫反应。在淋巴细胞恢复过程中,抗肿瘤作用的效应性T细胞(TEs)的生成及治疗作用会得到增强。日本Niigata大学医学部Junko Baba教授及其团队经过研究,发现经过非致死性辐射后,淋巴细胞减少的小鼠CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞(Tregs)会显著增加。 这种具有辐射抵抗作用的Tregs在肿瘤引流淋巴结(TDLNs)中抑制了TEs的诱导。进一步分析发现肿瘤特异性T细胞来源于迁移来的TNs,而Tregs来源于受辐射的细胞。在经过环磷酰胺治疗后,Tregs被抑制,显著延缓了肿瘤的生长。 这一研究表明,在淋巴细胞的恢复过程中,Tregs的存活会抑制抗肿瘤免疫;研究结果暗示能抑制Tregs的放化疗法可能会增强肿瘤的免疫治疗作用。

参考文献:

滤泡间上皮(IFE)是抵抗外界侵害的第一道天然屏障。目前对于IFE自平衡有2种截然不同的说法。一种观点认为IFE通过一类长存的慢周期干细胞来提供可增殖的细胞后代;另一种观点则认为IFE由一类独特的祖细胞群来平衡各类细胞命运。 布鲁塞尔自由大学的研究者利用2种不同的可诱导性Cre重组酶-雌二醇受体靶向小鼠IFE中的祖细胞,来探索IFE细胞的异质性。通过量化分析,研究者在IFE中发现了2种独特的增殖细胞,分别为慢周期干细胞和定型的祖细胞。两者处于不同的组织分级中,当其中一种细胞不处于工作状态的时候,另一种增殖细胞可以维持很长时间的生存潜力。在皮肤受损后,只有干细胞持续产生修复和再生的功能,而祖细胞的贡献比较有限。

参考文献:Nature 2012

研究显示,胆管癌在小鼠模型中可能起源于肝细胞。肝内胆管癌(ICCs)是预后较差的原发性肝肿瘤。由于对其生物学特性不够了解,一直难以找到有效的治疗方法。虽然ICCs在位置,组织学和标志物表达等方面表现出异质性,但总是被认为起源于沿胆管排列的细胞,胆管上皮细胞(BECs)或肝脏祖细胞(LPCs)。近日,美国旧金山生物工程和治疗研究中心的Biao Fan等利用小鼠模型进行肝细胞命运追踪。结果发现,激活的Notch和AKT信号协同促进正常肝细胞转换成胆管细胞,后者迅速进展为致命性的ICCs的前体细胞。此外,以前被忽视的人类ICCs形成机制,可能成为靶向性治疗ICCs的新的有效靶点。

参考文献:J Clin Inveat 2012

瑞典卡罗林斯卡医学院的Renhai Cao等研究表明:淋巴管生成因子FGF-2和 VEGF-C,可以协同刺激肿瘤微环境的血管生成和淋巴管新生,从而导致广泛的肺和淋巴结转移。同时在小鼠角膜注入这两个因子,可以促使血管生成和淋巴管生成。分子水平上的研究发现,淋巴管内皮细胞表达的FGFR-1是FGF-2介导的淋巴管新生的关键受体。有趣的是,FGF-2和VEGF-C诱导的淋巴管新生中的顶端细胞形成均需要VEGFR-3信号途径参与。而且,一种VEGFR-3特异性中和抗体可以显著抑制FGF-2诱导的淋巴管生成。因此,VEGFR-3诱导的淋巴管内皮细胞顶端细胞的形成,是FGF-2刺激淋巴管生成的一个先决条件。肿瘤微环境中,FGF-2和VEGF-C的相互协同,可促进肿瘤生长、血管生成、肿瘤内淋巴管新生和转移。

参考文献:PNAS 2012

小动脉玻璃样变是肾移植患者长期服用他克莫司治疗常见的组织学病理表现,但是相关病理生理机制目前并不明确。近来《Kidney International》杂志公布的一项研究证实,他克莫司致肾小动脉玻璃样变可能与内皮细胞TGF-b受体异常激活有关。除了能够提高TGF-b的水平,他克莫司还可通过结合FK506结合蛋白12(FKBP12),抑制钙调神经磷酸酶的活性。而FKBP12本身即可抑制TGF-b受体的活化。因此,当他克莫司与FKBP12结合后,可能会“去除”FKBP12对TGF-b受体的抑制,导致TGF-b的异常激活。若这一结果发生在肾小动脉内皮细胞,则会导致内皮细胞胶原和纤维连接蛋白表达增加,随着时间的延长则会引发肾小动脉玻璃样变。

参考文献:

10月2日在新英格兰医学杂志发表的一项比较普拉格雷和氯吡格雷治疗未接受血管重建治疗非ST段抬高性急性冠脉综合征(Acute Coronary Syndromes,ACS)的研究结果显示,两者疗效无明显差别。 本次研究为一项前瞻性双盲随机试验,入组超过9000例患者。这项试验在7243例年龄≤75岁的受试者中考查了主要疗效终点。在中位时间17个月、至多达到30个月的随访中,普拉格雷组患者13.9%达到联合主要终点(心血管死亡、心肌梗死或卒中),而氯吡格雷组为16%,差异未达到统计学显著性。针对心血管事件复发,此项试验进行事后分析,结果显示,普拉格雷组和氯吡格雷组分别有459例患者和530例患者出现复发性事件,普拉格雷组风险相对降低15%,达到了统计学显着性。

参考文献:NEJM 367

嘌呤核苷代谢中重要的酶腺苷脱氨酶的缺乏会导致重症联合免疫缺陷(ADA-SCID)。造血干细胞移植(HCT)可永久治愈该病,但目前缺乏相关数据或报道。为此,伦敦大学儿童健康研究所的Amel Hassan教授领导的科研团队做了一项多中心回顾研究,成果发表在《Blood》杂志上。 共纳入106例ADA-SCID患者,接受了119例次移植。结果,供体干细胞来源于与患者HLA配型相符的兄弟姐妹及家族成员,移植后受者的总存活率(86%,81%)高,疗效显著优于与患者HLA配型相符,但无血缘关系的供者(66%,p<0.05)及单倍体相合的捐献者(43%,p<0.001)。所有幸存患者移植后都重建了免疫系统。 上述研究首次报道了ADA-SCID患者接受HCT治疗后的结果,有待后续进一步研究。

参考文献:

高血压是全球范围内的重大公共卫生问题,治疗的依从性差是导致血压难以控制的主要因素。为了调查不同国家,不同种族的高血压患者对高血压及药物治疗的理解及看法,英国伦敦的临床学术研究院Iain J Marshall领导的团队做了一项定性研究。 共纳入16个国家53项定性研究,大部分参与者认为压力是导致高血压的主要原因。许多参与者会在未咨询医生的情况下主动减少或停用降压药物。他们总是认为症状减轻或压力降低会使血压状况得到改善。同时,没时间服药,没钱看病,没医疗保险等是阻碍患者坚持治疗的外因。 上述研究表明,不同国家,不同种族的高血压患者对高血压的理解及存在的治疗依从性差等问题类似,因此,有必要对高血压患者加强教育,从而更好的控制血压。

参考文献:

胰岛素抵抗(IR)和2型糖尿病(T2D)疫情影响着发达国家以及发展中国家,对儿童也产生了影响。现代生活方式偏爱热加工的营养品,其中充满了促氧化应激/炎症的晚期糖基化终产物(AGEs),它能增进食欲并导致营养过剩。西奈山医学院内科与老年医学科的Weijing Cai等人发现,慢性摄入AGEs能够促进IR和T2D。他们在喂食AGEs(MG+)以及无喂食AGEs的四代小鼠中,检测了其中的机制。F3/MG+小鼠表现为肥胖增加和过早IR,其白色脂肪组织(WAT),骨骼肌和肝脏中的AGER1和SIRT1缺乏,巨噬细胞和脂肪细胞表现出促炎症表型。而F3/MG-小鼠无此表现。AGEs通过抑制AGER1和SIRT1从而改变胰岛素受体,IRS-1,IRS-2的磷酸化以及NF-κB p65的乙酰化,最终促进胰岛素耐受以及糖尿病发生。

参考文献:

补充基础胰岛素使空腹血糖水平达到标准的治疗方法可以降低心血管事件的风险,但是这种可能性缺乏正式的试验支持。近日,来自加拿大汉密尔顿等的多位研究人员公布了一项长达六年的研究结果。该研究纳入了12537名患者,平均年龄63.5岁,中位随访时间6.2年;主要研究终点是非致命性心梗、非致命性卒中和心血管死亡事件。研究发现患者存在心血管病危险因素以及空腹血糖受损、糖耐量受损或使用甘精胰岛素的早期2型糖尿病患者发生心血管病事件的比率是2.94/100人年,而接受标准治疗的这一人群的比例是2.85/100人年。该研究证明长期使用胰岛素对心血管事件没有特殊作用。

参考文献:NEJM 2012

原发性甲旁亢是血钙过多的最常见病因,也是第三大常见的内分泌紊乱疾病。为了检验钙摄入与原发性甲旁亢发病率之间的联系,哈佛大学医学院的Julie M Paik等人进行了一项研究。该研究从美国人口最多的11个州中入选58354例39-66岁女性受试者。所有受试者来源于Nurses Health Study I研究,在基线筛选时均无原发性甲旁亢。每隔四年,通过关于食物频率的问卷调查对钙的摄入进行评估。研究通过查看病历来确定原发性甲旁亢的发病率。 经过22年随访,研究者记录了277例原发性甲旁亢。与最低组相比,最高钙摄入组的女性原发性甲旁亢相对风险是0.56。与不摄入钙组相比,钙摄入量超过500mg/天组的女性原发性甲旁亢相对风险是0.41。 研究结果表明,增加钙的摄入可降低女性原发性甲旁亢发生的风险。

参考文献:BMJ 2012

环孢菌素是治疗频繁复发性肾病综合征(FRNS)一线药物。但由于环孢菌素依赖,停止治疗后会出现肾脏病变频繁复发。 东京都立儿童医疗中心的Kenji Ishikura等在2012年10月《美国肾脏病学会临床杂志》上发表最新研究结果。2000年1月到2005年12月期间接受2年环孢菌素治疗的儿童FRNS患者入组。头6个月全血中环孢菌素维持剂量为80-100ng/ml;之后18个月维持剂量为60-80ng/ml。 完成2年治疗的62名患者中,有49名进行2年随访。其中A组32名患儿在2年环孢菌素治疗期间无复发,B组17名患者有复发。所有患儿中两年无复发生存率为15.3%;A组明显好于B组(17.9% VS 8.3%, P<0.001) 这可能提示使用环孢菌素治疗期间,有复发史的患儿在停止治疗后存在高复发风险。

参考文献:

英国巴斯大学的Paul Stallard博士在8个英国中学5030位青少年中开展平行整群随机对照研究发现,对出现抑郁症状的青少年而言,注意力控制、常规学校课程、认知行为治疗3种干预措施的预后类似。尽管基于课堂的认知行为治疗可能会改善青少年自我认知和抑郁,尚需进一步研究以评价疗效。 1064(21.2%)位青少年确诊处于抑郁症高风险,研究12个月时使用“简化情绪量表”评估受试者抑郁状态平均得分,在组间无显著性差别:基于课堂的认知行为治疗组与注意力控制组无差别(-0.63,P = 0.41);基于课堂的认知行为治疗组与和常规学校支持组无差别(0.97, P = 0.12)。

参考文献:BMJ 2012

一些随机性临床试验证明服用海产品的欧米伽-3多不饱和脂肪酸可以预防重大的心血管不良后果。尽管作用机制不清楚,但治疗指南建议可以对心肌梗塞后的患者补充欧米伽-3多不饱和脂肪酸或者通过饮食来摄取。近日,希腊约阿尼纳大学医院的研究人员通过开展一项系统性回顾和荟萃分析评估欧米伽-3多不饱和脂肪酸与心血管事件后果之间的关系。 该分析共收集3635篇文献,包含20项研究的68680名患者的数据。分析结果显示补充欧米伽-3多不饱和脂肪酸与全因死亡率、心源性死亡、猝死、心肌梗塞和中风之间不具有统计学上的关联。

参考文献:JAMA 2012

青少年喜欢进行一些代价高昂的高风险行为,这导致他们的发病率和死亡率是儿童的两倍。到底青少年真是冒险家还是有充分的理由导致他们爱上了这种不确定性呢?纽约大学神经科学中心的Agnieszka Tymula等使用标准实验经济学的方法,评估了65名年龄在12~50岁的受试对风险和模糊性的态度。结果发现,青少年更倾向于反对明确界定风险。吸引青少年的是模棱两可的状态——成功或失败的可能性是未知的,比如靠彩票发财,成年人觉得不现实,但青少年却觉得可行。这一发现表明,在青少年中观察到的高风险行为可能反映了他们对未知状况的高耐受性。从生理上说,这种耐受性可以让年轻人更好地利用学习的机会。研究者认为,恰当的告知青少年关于风险、代价和收益可以限制他们去体验危险行为。

参考文献:

加拿大西安大略大学的Daniel 医生对全球2011年前接受全身麻醉并报告外科围手术期死亡率的87项研究中2140万患者数据进行系统回顾研究发现,尽管越来越多手术患者术前风险增加,过去50年来全球手术患者围手术期死亡率显著下降,尤其发达国家降幅最大。全球手术患者单纯麻醉死亡率从之前357例/百万人口降至20世纪70、80年代的52例/百万人口,20世纪90年代至21世纪初的34例/百万人口(P <0.00001)。围手术期总死亡率从之前10603例/百万人口降到20世纪70、80年代的4533例/百万人口,20世纪90年代到21世纪初的1176例/百万人口(P<0.0001)。

参考文献:Lancet 2012

哈佛医学院Aaron医生研究发现,企业赞助研究对医生认可研究质量有负面影响,降低医生相信和实践研究结果的意愿,影响研究结果向临床实践转化。 503位内科医生受邀评判3个假设药物临床试验结果。随机选择研究严谨程度(高、中、低)和资金来源披露(来自药企、美国国立卫生研究院或没有资助)。与未披露资金来源研究相比,研究资金来自企业赞助降低医生对研究严谨程度的评估(OR 0.63)、对研究结果信心(OR 0.71),处方药物意愿(OR 0.68)。与药企资助的试验药物相比,近半数医生更愿处方“美国国立卫生研究院”资助的临床试验药物(比值比0.52),该结果在不同严谨程度研究中保持一致。

参考文献:NEJM 2012

瑞典卡罗林斯卡医学院Debora Rizzuto博士研究发现75岁以上高龄人群坚持健康生活方式,如适量运动和避烟限酒等,可延长寿命。瑞典国王岛1810名75岁及以上居民参加该队列研究并随访18年。研究发现,吸烟者较非吸烟者死亡早1.0年;业余坚持适度锻炼(游泳、徒步、健身)受试者比不锻炼受试者的死亡年龄中位数高2.0年。低风险人群(坚持健康生活方式、经常参与至少1项体育活动、有丰富或适度社交活动)比高风险人群(不健康生活方式、不参与体育活动、社交活动有限或较差)平均死亡年龄中位数高5.4年。

参考文献:BMJ 2012

具有较强社会联系的人活得更长、更健康,而敌意和孤独会导致疾病和夭折,这在动物中也一样。一项新研究发现,最有“狒缘”的母狒狒不一定是“上流社会”的,或是“注重亲情”的,而是最友好的。宾夕法尼亚大学的灵长类动物学家Dorothy Cheney自2001年至2007年,详细观察并记录了45只母狒狒的活动。研究人员将母狒狒按“友好”、“清高”、和“孤独”三类项目打分。结果发现,在“友好”项目上得分高的母狒狒,对所有的母狒狒都很友好。它们同时也是被接触最多的、最善社交的以及具有稳定关系的。而“清高”的母狒狒,虽然不善社交,但依然有稳定的关系。毫无意外的是,“孤独”的母狒狒常常形影相吊,关系也不稳定,它们的糖皮质激素水平也较高,这说明社交少则压力大。

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父亲的环境经验是后代发育的显著预测因子,即使在没有父亲照料的情况下也是如此。母亲在父亲对后代的影响上所起的作用在行为生态学领域已得到充分认识,雌性会根据其伴侣的质量动态调整生殖投资。 纽约哥伦比亚大学心理学系的Rahia Mashoodh等开展研究发现,终生富足或贫困的居住条件可以转换雄性小鼠的焦虑行为和基因表达。与丰富饲料喂养的雄鼠交配后的雌鼠对后代的关爱程度上升,同时雌鼠的下丘脑基因表达也出现了变化。雌鼠行为的这些变化与它们伴侣的焦虑水平显著相关。研究者还发现,父亲的环境富足程度会影响后代的生长发育。这些结果提示,父母的这种互动会影响后代发育,父亲环境经验的跨代传输有显著意义。

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