『手牵手医学新知』第二百八十二期
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进化上保守的短链RNA(microRNA,miR)是体内一系列重要的生理及病理过程基因的调控者。尽管已被证明是一类非常有潜力的治疗实体,但近年来miR疗法的开发一直没有太大的进步,这主要由于缺乏有效的miR合成与传递方法。Zanetti及其同事用他们设计的非病毒质粒DNA转染原代B淋巴细胞,并产生miR-150的反义链(即anti-miR-150)。 在进行转染的18个小时内,每个B细胞大约产生3000个ant-miR-150的拷贝。这些由B淋巴细胞释放的anti-miR-150在体外可以被CD8 T淋巴细胞内化;在体内,可导致内源性miR-150对的下调。然而,在没有交叉启动的情况下,并没有观察到该内化过程。研究进一步发现,B细胞可以以两种形式分泌miR:游离形式及细胞外囊胞形式,但T细胞仅能捕捉以囊泡形式分泌的miR。这些结果表明B细胞可以成为分泌特定miR的有效平台。

参考文献:PNAS 2013

日本理化学研究所(RIKEN)综合医学中心的一项新研究表明,肠道细菌参与了免疫系统成熟过程,研究同时提示,丁酸可用于治疗克罗恩病一类的炎性肠病。 丁酸是肠道微生物消化膳食纤维生成的副产物。而该研究证实,丁酸通过诱导肠道中调节T细胞(Treg细胞)的分化,参与了机体的免疫调控。 研究人员发现,给罹患结肠炎的小鼠膳食中添加丁酸后,小鼠体内的Treg细胞水平增高,症状得到改善。进一步研究发现,丁酸可改变初始T细胞的表观遗传,并促进初始T细胞表达向Treg细胞分化的基因,从而实现初始T细胞向Treg的分化。 该研究提供了肠道微生物调节机体免疫的分子依据,即肠道细菌通过产生丁酸促进调节T淋巴细胞生成,进而参与调控机体的免疫反应。

参考文献:Nature 2013

自然生成的CD8+CD122+T细胞是调节性T细胞(Treg细胞)。CD122是T细胞IL-2受体的β亚单位,而CD25是相同受体的α亚单位,这两个亚基都参与Treg细胞介导的免疫调控。但是,哪个亚基在介导Treg细胞抑制上更有效仍不清楚。 Dai等通过观察胰岛移植后小鼠体内、体外各项指标的变化后发现,与CD4+CD25+Treg细胞相比,CD8 +CD122+Treg细胞抑制移植排斥反应更有效,能够更快地达到细胞增殖自稳状态。在体外,CD8 +CD122+Treg细胞产生更多的IL-10,更有效地抑制T细胞增殖。进一步研究发现,IL-10是CD8 +CD122+Treg细胞抑制效果更佳的原因。此外,输入CD8 +CD122+Treg细胞并给予重组IL-15可有效延长野生型小鼠同种异体移植的存活时间。 因此,该研究表明,人体自然生成的CD8 +CD122+Treg细胞不仅可以抑制同种异体移植排斥反应,而且其抑制效果优于CD8 +CD25+Treg细胞。

参考文献:Am J Transplant 2014

在骨髓增殖性肿瘤患者中常见JAK2基因突变,但是非JAK2基因突变的患者的发病机制并不清楚。英国剑桥医学研究学会等研究所的研究人员对151名骨髓增殖性肿瘤患者样本进行外显子测序。同时还在1345名血液学癌症患者、1517名其他肿瘤患者和550名正常人中评估编码钙网织蛋白基因(CALR)的突变状态。研究发现,在非JAK2突变的骨髓增殖性肿瘤患者中大约有80%的患者存在CALR突变,骨髓发育不良患者中发生率为8%,其他骨髓癌症患者偶见,而其他癌症患者中未见。在发现的148个CALR突变中,共有19中不同的变异体。CALR突变主要是在造血干细胞和祖细胞中发现的。该研究证明,CALR突变是非JAK2突变的骨髓增殖性肿瘤的另一个标记物。

参考文献:N Engl J Med 2013

为了给孕期的代谢需求做准备,母体胰岛中的β细胞无论在细胞数量上还是葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)能力上都会提升。β细胞数量增加的机制已经明确,但GSIS上升的机制并不明了。由于孕期血清素合成急剧增加,科学家们测试了离子型5-HT3受体(Htr3)的通量是否会影响GSIS。结果显示,怀孕期间Htr3a-/-小鼠表现出葡萄糖耐量异常,尽管β细胞数量的增加正常,但GSIS不增加,而野生型怀孕小鼠的GSIS会增加。电生理学研究表明,激活的Htr3能降低β细胞静息膜电位,从而增加Ca2+的摄取以及葡萄糖引起的胰岛素胞外分泌。因此,该研究表明,血清素通过旁分泌/自分泌的方式作用于Htr3,从而降低了胰岛β细胞对葡萄糖的阈值,并对孕期GSIS的增加起到了至关重要的作用。

参考文献:PNAS 2013

Lim等人研究结果显示,有动脉粥样硬化倾向的LDb小鼠的主动脉窦和周围循环中IL-17A增多,Th17细胞也增多,并据此推测体内促动脉粥样硬化因子或许可以促进Th17细胞发育。Powell-Braxton等证实,LDb小鼠体内的内环境因子而不是失调的免疫细胞,加强了Th17细胞的反应。血浆的高水平低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)是心血管病的一大危险因素。Powell-Braxton等进一步研究证实,LDb小鼠中,LDL可以在动脉最内层转变成氧化低密度脂蛋白(oxLDL)。因此LDb小鼠oxLDL水平升高。更重要的是,当T细胞与树突状细胞共培养并以抗CD3,LPS及TGFβ刺激时,oxLDL直接作用于DC细胞促进IL-6的产生,而IL-6能够促进Th17细胞分化。 因此,动脉硬化可以通过升高oxLDL诱导Th17细胞发育并最终促进自身免疫。

参考文献:Immunity 2014

华盛顿大学医学院Sorensen等的一项研究称,体育运动能降低绝经后女性罹患肾结石的风险,并且运动的频率比强度重要;另外,高热量饮食也能增加女性肾结石的发病率。 研究对8万多名绝经后女性进行了为期8年的追踪随访。结果发现,体育运动、热量摄入以及体重指数(BMI)均与肾结石的发生密切相关,并且互相独立。分析显示,与那些几乎从不运动的女性相比,保持轻微活动量的女性罹患肾结石的风险降低16%;当运动量提升至每周10个运动当量以上时,最高能降低31%的患病风险;当运动量进一步提高时,风险不再降低,并且运动的剧烈程度与发病率无关。此外,随着热量摄入的增加,肾结石的发生率能提升至42%。然而,当摄入量小于每天1800卡路里却并不能防止肾结石的形成。同时,BMI指数越高,肾结石的发生率也就越高。因此,适量的体育运动及能量摄入能降低绝经后女性罹患肾结石的风险。

参考文献:J Am Soc Nephrol 2014

西罗莫司(雷帕霉素)是一种免疫抑制剂,主要应用于移植后抗器官排异。最新研究发现,西罗莫司会引起一种罕见的皮肤并发症-手足的掌跖部脱屑。 耶鲁大学医学院的Liu LS等报道,4例接受西罗莫司治疗的患者在开始治疗1月内出现了手足掌跖部的皮肤非炎症性脱屑,伴触痛、不痒、干小囊泡。 以往认为,与钙调蛋白抑制剂(环孢素或他克莫司)相比,西罗莫司安全性(毒性包括:肾毒性、神经毒性、高血压和糖尿病)更高。但是,本研究发现,除了已知的躯干部炎症性痤疮样皮疹、淋巴水肿和口腔溃疡以外,西罗莫司还会导致手足部皮肤脱屑。

参考文献:American Journal of Transplantation 2014

最近,《新格兰医学杂志》报道一“糖尿病足感染”典型病例。患者为50岁男性,肥胖,无既往病史。10天前,右足出现坏死性感染,来到医院之前,自以为与所穿的新鞋有关。现在他被诊断为糖尿病(糖化血红蛋白水平为10.5%)伴周围神经病变。经检查,体温正常,白细胞未见异常,右足影像学检查,骨受累。患者每天2次给右足拍照,并认为患处会自愈。术前,右足发病的第1天表现为红斑,第3天为水泡,第6天为坏死性脓肿,第10天伤口感染需要手术。病人接受手术清创,并进行细菌培养,经3周抗生素治疗,感染痊愈,在此后3年随访期间,无复发和后遗症。期间,感染相关的肿胀消失,患者的体重也得到了有效控制。可见,糖尿病足感染发展迅速,尤其是伴随神经病变的患者。

参考文献:NEJM 2013

最近《新英格兰医学杂志》报道一例“无意识吞食不可食用的玩具”病例。患者为72岁女性,因脐周围疼痛3天来急诊科就诊。曾有呕吐史,以往没有其他重大病史。体检结果显示:体温38℃,右下腹有压痛,无反跳痛。实验室检查:C反应蛋白水平是256 mg/L,白细胞计数达19300/立方毫米,中性粒细胞达90%。腹部增强CT扫描显示肠系膜上动脉根部发现浸润伴随腹膜后气肿,冠状平面CT中间图像显示:在十二指肠第三部分见斧形异物穿孔低密度影。剖腹探查发现穿孔的原因——一个斧型塑料玩具,长2厘米。据患者介绍,7天前,她吃了一块圣诞蛋糕。穿孔修补术后10天,病人康复出院。

参考文献:NEJM 2013

据《内科学年鉴》报道,美国波特兰凯撒永久健康研究中心的最新研究表明,对不缺乏营养的健康人而言,没有可靠证据能够证实补充维生素和矿物质可预防癌症或心血管疾病(CVD)。 具体而言,对于维生素E和β-胡萝卜素,相关研究的结论非常一致:补充这两种营养无法获益。维生素E对CVD、癌症或全因死亡风险根本没有影响。β-胡萝卜素则对肺癌高危人群(如吸烟者)有害——促进肺癌发生及死亡。 另外,两项大型试验显示,服用多种维生素10年以上的男性,癌症发生风险降低。但由于女性没有这种获益,且癌症风险降低的统计学显著性处于临界线上,并且任何一项研究都未显示出对CVD有作用。因此,很难就此说补充多种维生素对癌症和CVD是有益的。

参考文献:Ann Intern Med. 2013

目前人们普遍认为,女性的免疫力比男性的更强,但是其背后的原因却尚未明确。美国斯坦福大学医学院的Mark M. Davis等人研究发现,男女之间免疫力的差异很可能是由于睾酮和脂代谢相关基因有关。 研究人员通过观察中和抗体与三价灭活季节性流感疫苗(TIV)的反应力以及一系列免疫系统组分(包括血清细胞因子、趋化因子等)来进行分析(53位女性,34位男性)。结果显示,女性的TIV抗体反应和血清中炎性细胞因子表达都高于男性,且与年龄无关。这种炎性特点与单核细胞中磷酸化的STAT3蛋白水平有关,但与疫苗血清学反应无关。研究人员还发现,一组由睾酮上调的脂肪生物合成相关基因与男性较弱的病毒中和活性有关。此外,睾酮水平高以及相关基因特征明显的男性TIV抗体反应力极低。

参考文献:PNAS 2014

来那度胺是一种治疗新诊断的或复发性骨髓瘤的免疫调节剂。为探究接受来那度胺治疗(诱导及维持)后长期反应(≥3年;简称LTR)患者的预后情况,美国梅奥诊疗医院的Kourelis TV等人开展研究。 研究纳入2003年至2011年305例新诊断的活动性MM作为研究对象,发现LTR达到非常好的部分缓解或完全缓解的比例是64%,而接受来那度胺不足3年的患者这一比例是22%。但研究人员指出,长期治疗的患者更可能出现其他疾病的发生(如第二原发恶性肿瘤的风险增高)。

参考文献:Leukemia 2014

为探究低分子肝素(LMWH)预防复发性胎盘介导妊娠并发症的疗效,加拿大渥太华医院Marc A. Rodger等通过荟萃分析证实了其预防作用。 荟萃分析共纳入6项随机对照研究的848例怀孕前发生过胎盘介导妊娠并发症的患者。结果发现,接受过LMWH治疗的女性发生复发性胎盘介导妊娠并发症的比例是18.7%,而未接受过LMWH治疗的女性,这一比例是42.9%。 因此,研究者认为,LMWH也许是一种有前景的预防复发性胎盘介导妊娠并发症的药物,但还有待进一步研究以证实其疗效。

参考文献:Blood. 2014

新西兰奥克兰大学的Harris等的一项临床研究称:“葡萄糖凝胶能预防及治疗新生儿低血糖,而且廉价、易于操作,可作为早产儿和足月儿出生后48小时内低血糖治疗的一线药物。” 研究采用随机、双盲、安慰剂对照法,试验对象为两年间新西兰一家三级医疗中心发生低血糖的新生儿,孕龄在35周至42周之间,年龄在48小时内,以1:1的比例随机分如口服葡萄糖凝胶组和安慰剂对照组。主要终点事件为治疗失败,定义为两次治疗后血糖浓度仍小于2.6mmol/L。 最终有237名新生儿入组,其中118例口服葡萄糖凝胶,119例服用安慰剂。结果显示,与安慰剂组相比,葡萄糖凝胶能降低治疗失败的几率。在葡萄糖凝胶组中,共有16例治疗失败,而安慰剂组则有29例治疗失败。研究过程中没有发现明显的副作用。

参考文献:Lancet 2013

利用阿巴西普,美国哈佛大学医学院麻省总医院的Chih-Chuan Yu等在5例原发性或复发性局灶节段性肾小球硬化(FSGS)患者身上实现了部分或完全诱导缓解。 Yu等先前在对21例包括FSGS在内的伴有蛋白尿的肾病患者的肾活检标本中观察到了13例活检标本中有B7-1的表达,并且发现每个复发性FSGS患者的肾活检标本均出现B7 -1染色阳性,因此认为B7-1参与了这些疾病的发病过程。而在这项新的研究中,Yu等发现,阿巴西普或许能稳定足细胞β稳整合素的活化,减少B7-1阳性的肾小球疾病患者的蛋白尿。在该研究的5例FSGS患者中,4例患者肾移植后复发FSGS,1例为原发性FSGS,均伴肾活检标本足细胞B7-1免疫染色阳性。给予阿巴西普10mg/kg,随访10~48个月。在这些用阿巴西普治疗的患者中,达到了部分或完全诱导缓解。 结合临床和体外实验数据可以发现,原发和复发性FSGS中足细胞B7-1的产生,是阿巴西普治疗这一蛋白尿肾病亚群有效的原因。

参考文献:NEJM 2013

肿瘤复发是一大临床挑战。美国梅奥诊所的Timothy Kottke等的研究表明,复发肿瘤可以获得与原发肿瘤完全不同的表型。而新获得的表型使得复发肿瘤能够逃避因微小残留疾病(MRD)引发的宿主先天免疫反应,并继续增殖。研究发现,筛查这种先天免疫反应可以准确预测哪只小鼠的肿瘤将会复发。复发的早期诱导可以使得MRD再次对原发肿瘤治疗敏感,这意味着临床上对于潜伏疾病的治疗模式需要改变,也就是说,应该在复发肿瘤获得“逃避能力”的表型之前尽量尝试发现MRD。在小鼠实验中,将筛查结合目前靶向先天免疫敏感性的二线药物,可以100%治愈本应发生复发的小鼠。总之,该研究为肿瘤早期诊断和肿瘤的靶向治疗开辟了新的治疗途径和思路。

参考文献:Nature Medicine 2013

美国弗吉尼亚大学的一项最新研究发现,尿中小RNA有助于监测肾移植后器官功能。该研究发表于2014年2月出版的《国际肾脏病》杂志。 研究者Malhf DG等将患有肾间质纤维化和肾小管萎缩的肾移植后慢性移植物功能障碍患者的1733个成熟小RNA与移植后肾功能正常者相比较,结果发现有22个小RNA存在明显差异。分析显示,这些小RNA与炎症有关。此外,在移植器官明显的组织学损伤之前的肾移植后早期,这些小RNA的差异就已经存在。 对于肾移植患者,临床上一直需要一种非侵袭性且性价比高的生物学指标来准确预测或监测移植肾功能。因此,基于这项研究的结果,尿中的小RNA谱将有可能成为这一生物指标。

参考文献:Kidney International 2014

将胰腺外分泌细胞重编程为β样细胞可以应用于糖尿病的治疗。以往有研究通过病毒携带外源性转录因子成功将胰腺腺泡细胞转变成β样细胞,而比利时布鲁塞尔大学糖尿病研究中心的Luc Baeyens等研究者通过瞬时的细胞因子刺激在不进行基因修饰的情况下实现了这种转变。 他们对慢性高血糖症的成年小鼠进行瞬时的表皮生长因子和睫状神经营养因子刺激,成功地将分化的腺泡细胞转变成β样细胞,此过程依赖于Stat3信号活性并需要一定数量的表达神经发生素3(Ngn3)的腺泡细胞。新产生的β样细胞对葡萄糖敏感,具有正常功能,可以升高胰岛素长达248天。

参考文献:Nat. Biotechnol. 2014

最近,一个称为全球联盟(Global Alliance)的国际性组织成立。该组织致力于创建全世界遗传信息和医学信息的互通性标准和指南。这项工作将有助于解开人类遗传变异信息在临床上的意义。 该项工作的重要性在于,它指出了阻碍人类遗传学研究的重要因素,即各个研究机构之间数据的不统一性和在公众领域共享数据的困难性。世界上各种不同数据库和文献中充斥了各种对于基因变异序列的描述,但却往往缺乏合理的定义和统一的格式标准。因此,创建一个国际通行的数据格式和交流标准,不仅仅可以解决数据共享和收集的问题,而且还可以促进人类遗传变异的科学解释。数据分享非常重要,因为成千上万的人类基因变异数据还有待于被“翻译”成具有临床意义的信息。我们不希望将遗传信息成为诸如Myriad Genetics这样的公司的赚钱工具,这些信息必须共享。

参考文献:Nat. Biotechnol. 2013

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