『手牵手医学新知』第二百二十四期
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iPSC现实临床应用的障碍之一就是其欠佳的分化效率和过慢的重编程速度。为了寻找能增强重编程效率的小分子,美国希望之城贝克曼研究中心的Wendong Li等对大量化学物质进行了高通量筛选。结果发现,Oct4活化复合物1(OAC1)能够活化Oct4和Nanog启动子驱动的荧光素酶报告基因。当含有入下列4种因子(Oct4、Sox2、c-Myc和Klf4)的重编程过程被加入OCA1,iPSC重编程效率得以提高,重编程的速度也得以加快。另两个OAC1类似物同样能够活化Oct4和Nanog启动子,促进iPSC的形成。由此获得的iPSC克隆表现出典型的ESC形态、基因表达模式和发育的潜能。 该研究表明,OAC1能够提高重编程的效率,不依赖于p53-p21信号通路的抑制和Wnt-β连环蛋白信号的激活。

参考文献:PNAS 2012

美国Sanford-Burnham医学研究所的Changsung Kim等用一种遗传性心脏病患者的皮肤细胞通过重新编程培育出心肌细胞,并在培养皿中诱导出心脏病模型,再现了该病发作时的主要特征。研究人员先从致心律失常性右室发育不良/心肌病(ARVD/C)患者身上采集皮肤细胞,然后加入某些分子,让成人皮肤细胞逆转回到类似胚胎状态,也就是诱导多能干细胞(iPSCs)状态,使其能无限供给患者特有的心肌细胞。这些心肌细胞拥有大部分的胚胎性质,同时又携带了患者最初的遗传变异。这一“培养皿中的疾病”为研究该病、测试新疗法提供了模型。

参考文献:Nature 2013

一项血清蛋白质组学实验研究发现,与正常人相比,I型糖尿病患者的固有免疫系统存在系统性失调。该研究由美国太平洋西北国家实验室、美国疾病预防和控制中心国家糖尿病实验室、科罗拉多大学芭芭拉戴维斯儿童糖尿病中心和佛罗里达大学的研究人员共同完成。 研究人员利用LC-MAS通过比较正常人和I型糖尿病患者的血清,发现了24种存在明显差异的血清蛋白。在功能上,这些差异蛋白很多都与固有免疫反应有关,包括补体级联激活、炎症反应和凝血反应等。结果证实,这些血清蛋白对疾病诊断具有提示作用,其中以C1抑制分子的特异性和敏感性最高。

参考文献:J Exp Med 2013

JNK激酶信号通路在炎症和包括胰岛素抵抗等肥胖代谢异常中起重要作用,巨噬细胞同样参与了该过程。美国霍华德•休斯医学研究所的Myoung Sook Han等的研究表明,巨噬细胞表达的JNK激酶在肥胖相关的胰岛素抵抗和炎症中发挥重要作用。 为了鉴定JNK激酶的作用,研究人员建立了巨噬细胞JNK缺陷小鼠模型。对正常对照和JK缺陷小鼠予以高脂饮食,导致了相似的肥胖,但只有JNK缺陷小鼠不发生胰岛素抵抗现象,该保护作用和组织巨噬细胞浸润减少有关。免疫表型鉴定表明,巨噬细胞的炎性分化过程需要JNK激酶参与。

参考文献:Science 2013

做为饮食胆固醇的主要来源,鸡蛋已被数个流行病学调查研究了其与冠心病和卒中的关系。然而吃鸡蛋是否增加未来患冠心病和卒中的风险仍不明确。武汉华中科技大学同济医学院食品营养与安全湖北省重点实验室的刘烈刚等对前瞻性队列研究开展的剂量-效应荟萃分析显示,每天一个鸡蛋与冠心病或卒中风险增加无关。亚组分析表明,每天一个鸡蛋与糖尿病人群冠心病风险显著增加相关,与出血性卒中风险降低有关。 PubMed和Embase中的8篇文章被纳入荟萃分析。结果显示,鸡蛋摄入与冠心病或卒中风险不存在线性关系。对糖尿病人群进行的亚组分析显示,与蛋摄入最低组相比,蛋摄入最高组冠心病相对风险为1.54。此外,蛋摄入量较高的人发生出血性卒中的风险降低25%。

参考文献:BMJ 2013

胃癌与幽门螺杆菌感染强相关。然而,大多数感染者并没有罹患胃癌。幽门螺杆菌含有一个cag致病岛(cag+),它编码CagA和IV型分泌系统(T4SS),能够诱导疾病加重。幽门螺杆菌感染与铁离子缺乏也有关。为了探究铁离子缺乏对菌株诱导胃癌的影响,美国范德堡大学医学院的Jennifer Noto等用致癌菌株感染铁离子缺乏的蒙古沙鼠发现,铁离子缺乏加重了致病菌株诱导的癌前病变和癌变区域。从铁离子缺乏沙鼠体内收集到的菌株其致病性和诱导炎症因子能力增强。在胃癌高风险人群中,从那些铁蛋白水平最低的患者中分离出的致病菌诱导促炎反应比从铁蛋白水平高的患者中分离出来的要强。这些数据表明,铁离子缺乏增加幽门螺杆菌致病性,并且可能成为识别胃癌高风险幽门螺杆菌感染者的标记。

参考文献:

对于先兆早产,在起始安胎及皮质激素应用48小时后,维持安胎或可改善围产期预后。然而,荷兰内梅亨大学医学中心的Carolien Roos等开展的一项随机对照试验显示,对于先兆早产患者而言,用硝苯地平维持安胎与安慰剂相比并不能使围产期不良结局有统计学意义地显著降低。 该试验纳入406名先兆早产、且在安胎及皮质类固醇治疗48小时后还未分娩的孕妇,随机接受12天的口服硝苯地平(80mg/d)或安慰剂。结果显示,围产期不良结局(围产期死亡、慢性肺病、新生儿败血症等)两组无显著差异:硝苯地平组11.9% vs 安慰剂组13.7%,相对风险0.87。 不仅硝苯地平,其他宫缩抑制剂也同样不能改善围产期结局。显然,针对宫缩症状治疗对维持安胎是无效的。先兆早产的病因多样,应确定具体病因进行有针对性的治疗。

参考文献:JAMA 2013

莱伯氏先天性黑蒙(LCA)是一种严重的遗传性视网膜病变,由RPE65基因突变导致的视网膜感光功能障碍和变性引起,最终导致失明。研究人员寄希望于基因治疗可以修复视网膜感光功能障碍,并可减缓感光细胞的凋亡。而美国宾夕法尼亚大学的Artur Cideciyan团队研究发现,基因治疗虽可改善这种遗传性视网膜病变患者的视力、延缓失明,但并不能阻止视网膜上感光细胞的凋亡。与人类视网膜相似的LCA基因突变的狗接受基因治疗,也显示出感光细胞病变继续恶化。

参考文献:PNAS 2013

无症状性多发性骨髓瘤(AMM,也称冒烟型骨髓瘤)有较高的风险进展为有症状的多发性骨髓瘤(MM)。二磷酸盐药物(如唑来膦酸,ZLD)能减缓MM的骨质破坏,而免疫调节剂沙利度胺(Thal)已被证明对活动性MM患者有效。为明确在延长AMM转变为MM的疾病进展时间(TTP)上,Thal联合ZLD是否优于ZLD单药治疗,美国梅奥临床医学院的TE Witzig等开展了一项Ⅲ期临床试验。 共纳入68例AMM患者,所有患者均接受每月4mgZLD静脉注射,除此之外,治疗组患者还给予每天200mg沙利度胺。结果显示,治疗组(35例)的TTP为2.4年,优于对照组(33例)的1.2年(P=0.02)。随访1年时,86%治疗组患者病情无进展,而对照组仅为55%(P=0.0048)。 该研究表明,Thal联合ZLD治疗AMM患者的疗效优于ZLD单药治疗,此优势可能与Thal的抗肿瘤反应有关。

参考文献:Leukemia 2013

抗生素可干扰正常肠道菌群对病原体定植的抵御,导致一系列并发症,艰难梭菌相关腹泻(CDAD)就是其中最严重的一种。加拿大多伦多病童医院的Bradley Johnston等评估了益生菌对预防接受抗生素治疗的成人和儿童CDAD的有效性和安全性。 该荟萃分析纳入20项随机对照试验,涵盖3818例接受抗生素治疗的成人或儿童患者,对益生菌组与安慰剂组或无治疗组进行比较,观察CDAD发病率。结果显示,益生菌使CDAD发病率降低66%。益生菌预防治疗可防止33次抗生素相关CDAD/1000人。益生菌治疗患者中,不良事件发生率9.3%;对照组为12.6%。 该荟萃分析表明,中等质量证据显示,益生菌预防治疗可使CDAD的发病率大幅下降,且不伴临床严重不良事件的增多。

参考文献:Ann Intern Med 2012

作为小婴儿术后标准镇痛治疗,持续输注吗啡与呼吸抑制等不良反应相关。荷兰鹿特丹Erasmus MC-Sophia儿童医院的Ilse Ceelie等开展的一项随机对照研究显示,婴幼儿术后间歇应用扑热息痛能显著减少吗啡用量。 2008年3月~2010年7月,71名1岁以内接受胸部(非心脏)或腹部手术的婴幼儿入组,观察48h。所有患儿在手术结束前均接受负荷剂量吗啡30min,术后48h分别继续使用吗啡或间歇应用扑热息痛(对乙酰氨基酚)。 术后48h累计中位吗啡剂量在间歇扑热息痛组为121μg/kg,在持续吗啡组为357μg/kg,P<0.001,扑热息痛组吗啡用量减少66%。两组的疼痛分数及不良反应无显著差异。

参考文献:JAMA 2013

美国北卡罗来纳大学医学院的John Buse等比较了两种胰高血糖素样肽-1受体激动剂(艾塞那肽每周一次和利拉鲁肽每天一次)治疗2型糖尿病的有效性和安全性,结果显示,两者都能改善血糖控制,利拉鲁肽稍优,但胃肠道副作用加倍。 2011年~2012年,19个国家105个中心的912名患者入组,以1:1的比例随机分入艾塞那肽2mg每周一次组和利拉鲁肽1.8mg每天一次组。首要研究点是治疗26周后HbA1c的变化。结果显示,HbA1c的改变利拉鲁肽组(-1.48%)大于艾塞那肽组(-1.28%),治疗差异为(0.21%),未达到预先设定的非劣效性标准。常见不良反应有恶心(利拉鲁肽组21% vs 艾塞那肽组9%)、腹泻(13% vs 6%)、呕吐(11% vs 4%)。

参考文献:Lancet 2013

为评估加用抗生素能否改善急性重症营养不良患儿的预后,美国华盛顿大学儿科系的Indi Trehan博士等开展了一项随机、双盲、安慰剂对照研究。 2009年12月~2011年1月间,非洲东部马拉维地区18家医疗中心的2767例月龄在6~59个月的门诊患儿随机入组,两个干预组在常规治疗基础上分别加用阿莫西林或头孢地尼,对照组则给予安慰剂,连续7天。结果显示,阿莫西林、头孢地尼和安慰剂组的有效率分别为88.7%、90.0%和85.1%;死亡率分别为4.8%、4.1%和7.4%。与安慰剂组相比,阿莫西林和头孢地尼组有效率的优势比分别为1.32和1.64;与阿莫西林和头孢地尼相比,安慰剂组的死亡风险比分别为1.55和1.80。存活患儿中抗生素组的体重增加率更高。 研究证实,在常规治疗基础上加用抗生素有助于改善急性营养不良患儿的预后。

参考文献:N Engl J Med 2013

为了评估与单独常规护理相比,辅助使用认知行为疗法(CBT)是否能提高难治性抑郁症患者的疗效,英国布里斯托大学精神卫生中心的Nicola Wiles博士等联合英国73家全科诊所的研究者共同开展了一项双平行、多中心随机对照研究。 469 例18~75岁的难治性抑郁症患者随机入组,干预组(n=234)在常规护理的基础上辅助CBT方案,对照组(n=235)只进行常规护理,随访12个月。结果显示,6个月时,干预组中有46%(95例)的患者符合病情缓解标准,对照组中则仅有22%(46例),优势比(OR)为3.26,P<0.001。 研究证实,CBT可以作为常规护理(包括抗抑郁药物)的辅助治疗,有效减少难治性抑郁症患者的症状。

参考文献:Lancet 2013

伊朗大不里士医科大学的Ali Mahdavi Fard博士等报道了一例角膜缘皮样瘤病例。一名19岁男性由于右眼肿块至眼科急诊就医。该肿块自患者出生时就存在,随着年龄逐渐增大。患者自身不觉疼痛,但肿块引起了视力缺陷,并且在眨眼时有轻度不适。患者自述,右眼时不时有异物感。体格检查显示,右眼部有一白色卵形肿块,约5×6mm。横跨颞下方睫状体边缘,肿块上长有几根黑色毛发。视敏度左眼为20/20,右眼为20/60,眼内压正常。从该肿块外观推测可能为角膜缘皮样瘤。对肿块实施切除术,为了美观又实施了角膜成形术。病理切片结果证实,该肿块为角膜缘皮样瘤。如医生所料,由于弱视和散光,术后该患者的视敏度改善很少。

参考文献:NEJM 2013

比利时圣卢卡大学医院的Grégoire Wie&#235;rs等报道了一例肉状瘤病累及肌肉,患者CT呈老虎样的病例。 41岁的病情控制良好的1型糖尿病男性患者,以6个月的体重减轻、多尿、烦渴、多发性肌痛和肌阵挛主诉就诊。实验室检查发现:高钙血症、高钙尿症、甲状旁腺素偏低、1,25(OH)2维生素D升高以及血清血管紧张素转换酶浓度升高。F-FDG PET-CT扫描发现:患者肺门代谢增高、纵隔淋巴结肿大及肌肉高摄入,患者整体呈老虎样。MRI检查:大腿肌肉和皮下组织呈高信号。股内侧肌活检发现非干酪坏死性肉芽肿,明确了肉状瘤病累及肌肉的诊断。激素治疗改善了患者的临床状况和生物学表现。

参考文献:Lancet 2012

汉字是一种有着超过3000年发展历史的语标系统。中国儿童一直都是通过对偏旁部首的视觉-图形联想来识记汉字,手写尤其可以帮助理解汉字。但近年来儿童们开始使用拼音输入法,这是一种将音节和英文字母与汉字关联起来的输入法。在使用时,他们无需在脑中重现汉字独有的视觉-图形关联。香港大学的谭立海等对汉字阅读能力和拼音输入法使用间的关联开展了研究,试验纳入三个城市(北京466、广州477、济宁4908)的小学生。 结果发现,严重阅读困难的总体发病率比以往公布的要高得多,最关键的是,儿童的阅读成绩与其使用拼音输入法的情况呈负相关。结果表明,拼音打字阻碍了儿童汉语阅读能力的发展。

参考文献:PNAS 2013

加州大学伯克利分校的Bryce Mander、Matthew Walker及其团队开展的一项研究显示,随着年龄增长,大脑前额叶皮层灰质细胞逐渐凋亡,降低了老年人的睡眠质量,导致长期记忆较差。该研究邀请健康成年人记忆一系列词汇,10分钟后,请他们回忆其中的一些单词,第二天早上回忆余下的单词。测试显示,与20岁左右的人群相比,65岁~70多岁之间的人群记忆力较差。研究同时也显示,与深睡眠相关的脑慢波显著减少,深睡眠中断程度与记忆障碍的程度相关,以上均与大脑前额叶皮层灰质减少有关。研究结果表明,大脑前额叶皮层灰质病变恶化减少了脑电图慢波,阻碍了大脑对信息的处理储存,损害了大脑巩固加深新记忆的能力。为此,研究认为,老年人睡眠不好导致记忆力差。

参考文献:Nature Neurosci 2013

日本京都大学生物学家山中伸弥凭借在2006年的研究中发现诱导多能干(iPS)细胞而荣获2012年度诺贝尔生理学或医学奖,该消息却因为东京大学一位客座研究员Hisashi Moriguchi在iPS细胞研究中造假而蒙上阴影。Moriguchi声称,他通过干细胞成功修复患者的受损心脏,该消息在未经证实的情况下就被媒体广为报道,成为学界丑闻。 此丑闻的出现在一定程度上是受到日本文化的影响。日本研究人员通常不会去质疑他们的同事,而且弊端的揭发人通常无法得到任何保护。此外,日本的媒体通常很“客气”,不愿意提出任何可能会导致尴尬的问题,而且由于对英文水平的不自信,他们也通常不会与国外的科研人员有过多的联系。再加上日本国内受到山中伸弥获诺贝尔奖的鼓舞,兴起了一股iPS细胞技术的研究热潮。日本媒体也担忧其他国家在iPS细胞领域取得更新的成果,对此类消息更是趋之若鹜,不辨真伪。这样的背景,给了Moriguchi机会假借iPS细胞技术来使自己扬名。

参考文献:Nature 2012

英国NHS健康与社保信息中心和英国糖尿病协会共同对英格兰和威尔士近200万糖尿病患者开展的一项审计调查显示:2010年~2011年,他们中约45000人发生心衰,比普通人心衰发生风险高65%。英格兰和威尔士分别有22200例和1900例糖尿病早亡病例。约3000例糖尿病病例需要小范围截肢,而大范围截肢高达1700例。审计显示,与普通人群相比,糖尿病人群死亡风险增加40%,其中女性和1型糖尿病患者死亡风险最高。令人震惊的是,糖尿病患者的心血管损害高达50%,这正是成千上万糖尿病患者早亡的主要原因之一,而这些本可通过教育、治疗和护理进行预防。遗憾的是,目前仅有41%的糖尿病患者接受每年监测一次胆固醇水平的建议,而10%的患者并没得到相关指导。

参考文献:BMJ 2012

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