『手牵手医学新知』第二百五十三期
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马萨诸塞州大学医学院细胞与发育生物学系的Jun Jiang等人发现,多余染色体导致的基因不平衡能够通过操纵XIST基因(X失活基因)而得以修正。 研究人员利用锌指核酸酶在唐氏综合征多能干细胞中的21号染色体DYRKIA区域插入了一个大的XIST基因。XIST非编码RNA包裹21号染色体,并且激发了稳定的异染色质修饰、全染色体转录沉默和DNA甲基化,从而形成了一个21号染色体巴氏小体。 这为研究染色体失活提供了一个模型,并建立了研究基因表达改变和21三体病理过程的系统。对体外21三体的成功沉默,使得我们在‘染色体’疗法的发展中迈出了重要的一步。这项研究成果将有助于科学家更好地理解唐氏综合征这一遗传疾病,为未来建立潜在治疗靶点提供了可能。

参考文献:Nature 2013

来自美国的Katharine Yen 等研究发现,抑制突变代谢酶的化合物可以将肿瘤细胞调整到一个更良性的状态。 两个代谢基因,即IDH1和IDH2,如果发生突变,可以触发一些肿瘤的生长。研究人员发现,有一种抑制突变代谢酶的化合物可以选择性地抑制IDH1蛋白的突变形式。在携带这些突变的细胞中,该抑制剂阻断了癌症相关代谢物的形成;该化合物还可以延缓细胞生长和促进分化。Yen领导的另一个研究小组设计了一种化合物可以抑制突变的IDH2蛋白。在人类白血病细胞中,这种化合物可以减少代谢物的蓄积,促进细胞分化和成熟,阻碍癌细胞生长。

参考文献:Science 2013

最近,美国的研究人员确定了一个富含变形菌且缺乏拟杆菌的代谢失调粘膜粘附菌落,与HIV感染者的粘膜免疫的破坏、T 细胞活性以及慢性炎症有关,即便是进行抗病毒治疗的对照病人中亦是如此。此外,微生态失调的程度与色氨酸分解代谢的犬尿素通路以及炎性因子IL-6的血浆浓度有关。研究者还发现,HIV感染个体中富含能够通过犬尿素通路分解色氨酸的肠道菌,与HIV感染个体中的犬尿素水平显著相关。 该研究将肠道菌落与HIV的免疫发病机制联系起来,并提示,调节该肠道菌落可能为控制HIV疾病提供了新的治疗策略。

参考文献:Science Translational Medicine 2013

原发性干燥综合征(pSS)是一种慢性自身免疫性疾病,其典型特征是淋巴细胞浸润泪腺、唾液腺等外分泌腺。法国Institut Gustave Roussy的Rusakiewicz S等认为,自然杀伤(NK)细胞参与了pSS的发病。 NCR3/NKp30是NK细胞特异性激活受体,调节NK细胞、树突状细胞(DC)和IFN2分泌之间的相互联系。研究人员发现,NCR3/NKp30基因启动子区域的基因多态性——rs11575837(G>A)与NCR3/NKp30基因转录和功能降低有关,能预防pSS。相对于健康对照,pSS病人体内的循环NCR3/NKp30水平显著升高,并且NK细胞分泌更多的促炎细胞因子。另外,这些NK细胞过度积聚于小唾液腺中,而唾液腺上皮细胞表达B7H6——NKp30的配体,由此加重了外分泌腺病变。 该研究提示,B7H6/NKp30轴可能是一个新的pSS治疗靶点。

参考文献:Sci Transl Med 2013

哥伦比亚大学的Sanna-Cherchi等对一个常染色体显性先天性肾脏和尿道畸形的家庭(7名家庭成员)进行全基因组连锁分析和全外显子测序。研究发现,一个双丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸蛋白激酶(DSTYK)基因的突变与该病相关。 基因组连锁分析证实了5个基因组区域为全部家庭成员所共用。外显子测序证实在这些连锁间隔中存在单个、罕见、有害的变异,在DSTYK上有剪接位点突变杂合子。研究对另外311名欧洲患者进行测序分析,发现其中有7人也发现DSTYK突变。斑马鱼敲除DSTYK后表现为多器官发育缺陷,与成纤维细胞生长因子(FGF)信号缺失类似。在人类胚胎肾细胞中敲除DSTYK后可抑制FGF细胞外信号调节激酶(ERK)磷酸化。 研究者认为,肾脏和尿道的先天畸形患者中有2.3%存在单独的DSTYK突变。提示DSTYK位于FGF信号通路下游,对人尿道发育起决定性作用。

参考文献:N Engl J Med 2013

LMX1B基因编码一种含同源结构域的转录因子,在生长过程中起重要作用。LMX1B基因突变可引起甲髌综合征,特点为髌骨、指甲、肘部发育异常和伴有肾小球基底膜(GBM)超微结构损害的局灶性节段性肾小球硬化症(FSGS)。 法国Necker医院Olivia等最近在对同一个家族5名患者进行连锁分析和外显子测序时,意外地确认了一个LMX1B突变与无肾外特征或GBM超微结构异常的常染色体显性FSGS有关。接着研究者筛选了73个无血缘关系并患有FSGS的家庭,结果在2个家庭中发现突变涉及同样的氨基酸(R246)。LMX1B计算机同源性模型提示,突变残基对加强同源区和DNA之间相互作用起着重要作用。 研究提示,这种非综合征型FSGS和综合征型FSGS可能都是由于这个基因突变造成的。同时该研究结果也再次提示我们在诊断时有必要检测LMX1B基因。

参考文献:J Am Soc Nephrol 2013

英国爱丁堡大学的Rebecca M Reynolds等研究发现,孕妇肥胖与生育后代早亡风险增加相关。 研究纳入苏格兰1950年以来有出生记录的37709人。校正产妇分娩年龄、社会经济地位、后代性别、出生体重等因素后,与体重指数(BMI)正常的母亲相比,肥胖母亲(BMI>30)所生育后代的全因死亡风险增加(风险比1.35);后代因心血管事件入院风险增加(风险比1.29);后代出现不良临床后果风险增加。由于英国20%的孕妇伴有肥胖,因此采取措施优化孕妇产前体重显得迫在眉睫。

参考文献:BMJ 2013

英国药品和保健品管理局(MHRA)发出警告称,因双氯芬酸会增加心脏病发作和卒中风险,因此,不应处方给有严重心脏问题的患者。 这一建议的缘由是最近的一项荟萃分析,该分析发现:双氯芬酸与选择性COX-2抑制剂动脉血栓形成风险相似。与安慰剂相比,COX-2抑制剂和双氯芬酸均使主要血管事件增加约三分之一。 MHRA药品警戒风险管理部副主任Sarah Branch称,虽然这是一个已知的风险,列入患者和医疗信息警告也已经有一段时间了,但目前这一建议正在更新。欧洲药品管理局对相关研究进行系统回顾后,给出了新的安全性建议:总体而言,使用双氯芬酸的利益大于风险,但对于那些定期全身给药,特别是长期高剂量(150mg/d)时,仍存在一定的心脏病发作和卒中风险。

参考文献:BMJ 2013

巴雷特食管是胃食管反流病(GERD)的并发症,该病患者有发生食管腺癌的可能。英国Dallas VA医学中心的Stuart Jon Spechler博士等对MEDLINE和循证医学资料库1984年至2013年的相关资料研究后发现,巴雷特食管的癌症风险因素包括慢性GERD、食管裂孔疝、老龄、男性、白人、吸烟和肥胖。不伴有异常增生的巴雷特食管患者食管癌发生风险约为每年0.25%,而高度异常增生的巴雷特食管患者食管癌发生风险则为每年6%。存在巴雷特食管的GERD患者选择手术治疗或药物治疗,其癌症发生风险无明显差别。 研究人员推荐,不伴有异常增生的巴雷特食管患者应每隔3至5年行内窥镜监测,即使对于无巴雷特食管的患者,GERD也应予以治疗。

参考文献:JAMA 2013

在撒哈拉沙漠以南的非洲,儿童常见疟疾和缺铁。但由于研究提示缺铁性贫血能预防疟疾感染,补铁可能增加疟疾发病和死亡率,这些地区的贫血控制项目要么不再开展、要么被终止。 加拿大多伦多病童医院的Stanley Zlotkin等研究发现,在疟疾流行地区,当给予恰当疟疾防治措施时,幼儿每天食用含铁微量营养素粉不会增加疟疾发生风险。 该研究纳入加纳1958名重症疟疾或严重消瘦的6至35个月大幼儿。随机分为铁剂组(食用的微量营养粉中含铁)和无铁剂组。入组时提供杀虫剂处理过的蚊帐,并在有指征时给予疟疾治疗。 结果显示,铁剂组疟疾发病率显著低于无铁剂组(76.1 vs 86.1例疟疾/100儿童年;风险比0.87)。校正基线缺铁和贫血情况后,差异不再有统计学意义。

参考文献:JAMA 2013

美国的James O’Dell等开展了一项多中心、双盲随机对照试验,以比较传统DMARDs三联疗法(甲氨蝶呤+柳氮磺胺吡啶+羟基氯喹)和联合生物制剂(依那西普+甲氨蝶呤)治疗难治性类风湿关节炎(RA)的疗效。 353例难治性RA患者被随机分配至三联治疗组或生物制剂组。如果经过前24周的治疗未达标者即转至另一组,继续观察24周。 结果显示,每组各有27%的患者被转换至另一组,再经过24周治疗,两组患者仍然明显改善,且组间没有显著性差异。与基线时相比,两组患者的DAS28评分均有明显下降(三联组:-2.1分 vs. 生物制剂组:-2.3分,P=0.26)。三联治疗组的疗效不劣于生物制剂组。 该研究认为,传统DMARDs三联方案治疗难治性RA的疗效与联合生物制剂治疗相当。

参考文献:N Engl J Med 2013

澳大利亚悉尼大学的Zhu B等系统性评价及荟萃分析了75个有关雷公藤各类制剂治疗慢性肾病(CKD)的随机对照试验(4386例)数据,以评估雷公藤制剂治疗CKD的疗效和安全性。结果表明,雷公藤制剂治疗CKD,可能有肾脏保护效应。 试验数据显示,与对照药物相比,雷公藤制剂能降低CKD患者的尿蛋白(628mg/d)和血清肌酐值(0.12mg/dL),增加完全缓解率(56%)和总体有效率(24%),而减少复发率(58%)。同时,雷公藤制剂会升高肝功能检查异常率(RR=4.03)和改变女性月经(RR=5.29)。

参考文献:Am J Kidney Dis 2013

急性肾盂肾炎是一种可能危及生命的上尿路感染。炎症反应和伴随的氧化应激会造成肾组织损伤,并导致感染诱导的中毒。最近,俄罗斯的科研人员发现,肾盂肾炎与氧化应激和肾细胞死亡具有相关性。在肾盂肾炎的肾脏中观察到的氧化应激伴随着线粒体抗调亡蛋白B细胞淋巴瘤2(Bcl-2)水平的下降。重要的是,肾细胞死亡和动物死亡率都能通过线粒体靶向的抗氧化剂SkQR1来得到减轻。该项研究表明,肾盂肾炎能够通过减少线粒体活性氧化自由基来进行治疗,从而保护线粒体的完整性并缓解肾脏的损伤。

参考文献:PNAS 2013

来自美国弗吉尼亚大学健康科学中心的W Jeffrey Elias等人进行的一项研究发现,MRI指导下的超声聚焦丘脑毁损术能改善特发性震颤。 该开放标签、非对照研究入选15例重症、药物难治性特发性震颤患者,通过MRI引导经颅超声聚焦靶向损坏单边丘脑腹内侧核。记录所有安全性数据并评估震颤抑制的效果。所有患者均进行丘脑靶向位置的热消融术。结果显示,手部震颤评分由基线的20.4改善至第12个月时的5.2。总震颤评分由54.9改善至24.3。残障评分由18.2改善至2.8.生活质量评分由37%改善至11%。

参考文献:N Engl J Med 2013

急性头痛时如何排除蛛网膜下腔出血(SAH)是个难题。加拿大渥太华医院的Jeffrey Perry等研究证实,对于神经系统检查正常、且1小时内疼痛达到峰值的急性非创伤性头痛患者,渥太华SAH规则(包括6项临床特征:年龄≥40岁、颈部疼痛或僵硬、可证实的意识丧失、劳累中发病、雷击样头痛——即疼痛立即达峰值、曲颈受限)对识别SAH极为敏感。 该多中心队列研究纳入2131例1小时内头痛达峰值、无神经系统异常的成年患者。结果,其中132例有SAH。年龄≥40岁、颈部疼痛或僵硬、可证实的意识丧失、劳累中发病中任一项对SAH的敏感性和特异性分别为98.5%和27.5%。加上雷击样头痛和曲颈受限后,组成渥太华SAH规则,敏感性、特异性分别为100%和15.3%。

参考文献:JAMA 2013

大多数连枷状二尖瓣返流患者会在出现症状或手术指征后再进行手术。但美国梅奥临床医学院的Rakesh Suri及其同事开展的一项研究发现,早期进行手术的患者长期存活率更高,且心力衰竭风险更低。 研究纳入1021位二尖瓣反流等心脏瓣膜患者。其中446人接受早期手术,575人按医生的意见接受严密观察。早期手术组5年、10年和20年生存率分别为95%、86%和63%,严密观察组分别为84%、69%和41%。校正相关影响因素后,与严密观察组相比,早期手术组存活率更高(HR=0.55,P<0.001)。另外,10年时早期手术组和严密观察组的心衰发病率分别为7%和23%,20年时分别为10%和35%。与严密观察组相比,早期接受手术组心衰风险降低(HR=0.29,P<0.001)。

参考文献:JAMA 2013

最近,中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所的舒跃龙所带领的团队,对H7N9的生物学特点进行了系统研究。研究发现,该新型禽流感病毒能识别α2,3糖苷键连接的唾液酸受体(禽流感病毒受体)和α2, 6糖苷键连接的唾液酸受体(人流感病毒受体),从而导致该病毒较H5N1禽流感病毒更容易感染人,并且该病毒可以侵袭人支气管和II型肺泡上皮细胞,并在人的气管和肺组织高效复制。但在肺部组织的复制效率远高于气管组织。“这种复制效率的差异可能是目前该病毒不能造成有效人际传播的原因,”舒跃龙说。研究显示,受H7N9感染的患者会出现异常高的炎症和免疫细胞水平。这个俗称“细胞因子风暴”的现象,可能是导致病情加剧的真正元凶。

参考文献:Nature 2013

美国北卡罗莱亚大学营养系的Linda S A dair等研究了婴儿和儿童期身高和体重的增长与成人健康和人力资源产出的关系。 此研究利用来自巴西、危地马拉、印度、菲律宾及南非的5个前瞻性出生队列研究数据,监测了BMI、血压、血糖浓度、身高、受教育年限以及与成人不良结果的相关指标。通过线性及logistic回归模型,研究人员估计了这些不良后果与出生体重以及三个年龄段(0-2岁、2岁至儿童中期、儿童中期至成人期)身高及体重增长的相关性。研究发现,中低收入国家推行的增加出生体重及2岁前身高增长的干预措施有利于成人身高及教育水平,并且会在一定程度上预防慢性疾病风险因素,同时负面影响较小。

参考文献:Lancet 2013

根据美国宪法第一修正案和纽约州法律中保证言论自由的规定,美国联邦法院对一起诉讼案进行了裁定:研究人员不能因为在期刊文章中对存在争议的科学问题给出科学结论而被起诉。此外,法院还裁定,公司在广告和促销时从上述文章中进行摘录也应受到保护,但前提是不能利用文章结论对读者进行误导。 事情是由于美国ONY公司针对Chiesi公司的虚假广告诉讼案。在诉讼中,生产肺表面活性剂calfactant的ONY揭发Chiesi公司通过向研究人员支付报酬,以获得“接受poractant alfa治疗的婴幼儿死亡率低于calfactant等治疗的婴幼儿死亡率”。然后通过在《美国围产期学杂志》发表文章传播这一虚假和欺骗性的结果,并进行大肆广告宣传。文章发表后不久,ONY在纽约西区的美国地方法院提起诉讼,声称该文章故意误导读者。

参考文献:BMJ 2013

为了了解人类肠道菌群的稳定性和动力学特征,华盛顿大学医学院基因组科学和系统生物学的Jeremiah J. Faith等人采用低误差的16SRNA扩增子测序方法(LEA-Seq)和500多种培养菌株的全基因组测序技术,对37名美国成年人的粪便菌群组成进行了长达五年的跟踪研究。 结果发现,菌群的稳定遵循幂律函数,表明绝大多数菌群在个体体内存在达数十年之久。体重改变对微生物组的影响比时间的推移要更明显。研究还发现,家庭成员共同拥有某些相同的微生物株,这表明人体在很早的时候从父母或兄弟姐妹那获得的肠道菌落能够持续存在,可能影响了我们大部乃至全部生理、代谢和免疫功能。

参考文献:Science 2013

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