『手牵手医学新知』第三百一十二期
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Notch信号通路是一个关键的发育信号通路,在很多人类肿瘤中起作用。为了探求长非编码RNA(lncRNA)是否是人T细胞急性淋巴白血病(T-ALL)致癌基因Notch1的下游关键靶基因,霍华德•休斯医学研究所的Thomas Trimarchi等人进行了研究。他们通过将转录子簇与染色质图进行整合,研究人员发现了很多先前未报道过的T-ALL特异性lncRNA基因。其中一小部分直接被Notch1/Rpbjk激活子复合物控制。最后,他们发现一个特异性的Notch 调节的lncRNA——LUNAR1是T-ALL生长所必须的,因为LUNAR1能够增强IGF1R mRNA 的表达和维持IGF1信号。这些结果表明,lncRNAs是Notch信号途径下游的重要靶基因,并且是T-ALL致瘤的关键调节子。

参考文献:Cell 2014

T细胞激活的抗原递呈细胞(APCs)的成熟通常由微生物感染引起,它将先天免疫和获得性免疫连接在了一起。无菌同种异体移植物的移植能够引发强烈的T细胞反应;然而,移植物如何在无微生物的情况下诱导APC的成熟目前还不清楚。匹兹堡大学医学院的Martin H. Oberbarnscheidt等人证明,移植物中死亡细胞释放的“危险”分子不足以起动获得性免疫反应,而初始免疫系统对非自我移植物的识别是必须的。在T细胞、B细胞以及初始淋巴细胞缺失的小鼠中,同种异体移植物能够持续刺激单核细胞分化为成熟DC细胞,并且表达IL-12、刺激T细胞增殖和IFN-r产生。相反,同体移植物只能短暂并且较少地引起单核细胞分化为DCs细胞,既不表达IL-12也不会刺激IFN-r产生。这些发现强调了单核细胞在移植排斥开始时对非自我移植物的识别的重要性。

参考文献:J Clin Invest 2014

非酒精性脂肪肝(NAFLD)最显著的特点是肝细胞内存留大量的脂肪滴。北京大学的Wen Su等人发现了17β氢化甾体脱氢酶13(17β-HSD13),一种最新发现的脂肪滴相关蛋白,在非酒精性脂肪肝疾病过程中的作用。研究人员从21个人肝脏活检样本中分离了脂肪滴,其中包括9名健康人和12名单纯性脂肪肝患者,采用2D LC-MS/MS分析他们的脂肪滴相关蛋白质组。结果发现,与正常人肝脏样本相比,NAFLD患者中共发现 54个上调、35个下调的脂肪滴相关蛋白。其中,首次发现17β-HSD13蛋白显著上调。由于17β-HSD在脂类代谢中起到重要作用,研究认为17β-HSD13在NAFLD的发病机制中也有着同样重要的作用。在随后的研究中,小鼠高脂饮食模型验证了这一结果。

参考文献:PNAS 2014

肺癌的转移或扩散是导致癌症患者死亡的主要原因之一。一旦出现肿瘤转移,患者的预期寿命将大大缩短。波士顿儿童医院的一项研究证实,一种名为TrkB的神经营养因子受体是诱发肺癌转移的罪魁祸首。 当肿瘤的生存环境发生改变时,肺癌细胞会通过这一受体与环境中的成熟神经元分泌的脑源性神经营养因子相互作用,介导肿瘤的转移。 研究发现,在体外培养体系中加入脑源性神经营养因子,肺癌细胞的转移行为会大大增加;而下调肺癌细胞的TrkB表达则可显著降低癌细胞的转移。结果表明,肺癌细胞需要通过TrkB接受信号刺激,“帮助”其向异位转移或播散。在肺癌小鼠模型体内,如果敲除TrkB基因,只有17%的小鼠出现肿瘤转移,其发生率明显低于对照组(57%)。

参考文献:PNAS 2014

胰岛淀粉样蛋白聚集是2型糖尿病(T2D)的典型标志。人胰岛淀粉样多肽(hIAPP)表现出淀粉样蛋白形成的特性,而鼠胰岛淀粉样多肽(mIAPP)不表现。因为自噬在淀粉样蛋白的清除中发挥重要作用,韩国学者Kim J等对β细胞特异性表达hIAPP的转基因小鼠进行研究,来评价自噬在T2D相关的hIAPP累积中的作用。 在β细胞特异性表达hIAPP的小鼠中,自噬缺陷导致了糖尿病的发生,而单独表达hIAPP或单独缺乏自噬功能的小鼠则不会出现这种情况。自噬缺陷导致了hIAPP多聚体的产生和淀粉样蛋白在胰岛细胞中的聚集,从而导致小鼠死亡和β细胞减少。在纯化的猴胰岛细胞或鼠β细胞中表达hIAPP,会导致前hIAPP二聚体的形成。该研究表明:自噬促进了淀粉样蛋白hIAPP的清除,自噬失调促进了T2D的发病,自噬有助于淀粉样蛋白相关性T2D的治疗。

参考文献:J Clin Invest 2014

在帕金森病等脑部疾病中,安慰剂或假手术效应影响了对这些疾病的进一步研究。作为一项双盲基因治疗试验的一部分,美国范恩斯坦医学研究所的Ko JH等,采用脑功能成像和网络分析,研究了假手术组帕金森病患者的安慰剂效应。研究者在分组前、假手术后6个月和12个月,分别对患者进行脑部代谢显像。结果发现,假手术反应与小脑边缘回路的异常表达有关。该回路的表达增加了患者对治疗熟视无睹的持续性,并与独立的临床评分相关。一旦患者揭盲,该回路的表达即降至基线水平。类似的表达异常未见于左旋多巴治疗的非盲研究或病程紧张中。此外,盲法处理患者的假手术组结果与回路基线表达相关,提示可以定量检测此种效果,以在随机分组前明确此类“假手术易感性”患者。

参考文献:J Clin Invest 2014

心理社会应激是动脉粥样硬化等多种疾病的风险因素。美国哈佛医学院系统生物学系的Timo Heidt等研究人员通过动物试验证明,慢性应激会活化造血干细胞,增加心血管疾病发病风险。 研究人员通过研究白血球增多症小鼠发现,应激可以激活上游的造血干细胞。他们使小鼠暴露在应激情况下,结果发现交感神经纤维会释放过多的去甲肾上腺素,这使得骨髓干细胞可以通过β3-肾上腺素受体降低CXCL12水平。结果进一步促进了造血干细胞增殖,引起中性粒细胞和炎症单核细胞输出增加。动脉粥样硬化小鼠接受慢性应激时,加速的造血功能可以提升血小板的功能,从而引起心肌梗塞和中风。该研究结果证明,慢性应激可以增加心血管疾病的发病风险。

参考文献:Nat Med 2014

有些人的乙醇脱氢酶1B基因(ADH1B)rs1229984会发生突变。携带这种基因突变的人代谢乙醇产生乙醛的速度快,喝酒后易出现面部潮红、恶心且易醉酒。美国宾夕法尼亚大学的研究人员研究了饮酒在基因突变者患心血管疾病中的作用,结果发现,基因突变者喝酒较少、心血管病风险小。该研究纳入了26万余位欧洲人,其中20259人合并冠心病,10164人伴有卒中。主要终点为受试者ADH1B变异型与其冠心病和卒中的发生风险。研究发现,与非携带者相比,基因突变携带者每周少消费17.2%单位酒精(1单位相当于10ml酒精,约8克纯酒精),冠心病发生率低10%,缺血性卒中发生率低17%,酗酒发生率低22%,戒酒率高27%,血压、白细胞介素水平都低,且腰围细,体重指数更低。

参考文献:BMJ 2014

《柳叶刀》杂志一项研究显示,在脐带夹住前,新生儿位置不影响胎盘输血量,也就是说,位于母亲阴道口水平和胸腹部的新生儿有相似的胎盘输血量。阿根廷 Nestor E Vain 教授等人对顺产的新生儿进行一项多中心的非劣效性研究。受试者随机分为两组,阴道组197例:将新生儿置于妈妈阴道水平,断脐前在阴道水平抱住新生儿 2 分钟;腹部组194例:将新生儿置于妈妈胸部或腹部,断脐前在母亲胸腹部抱住新生儿 2 分钟。新生儿在出生及钳夹脐带后立即称重,根据体重的改变来评估胎盘输血量。研究显示,两组新生儿体重改变无显著差异,阴道组和腹部组新生儿体重分别改变56g和53g。研究还发现,母亲在分娩过程中的位置,如坐位或半坐位,也不影响新生儿体重。

参考文献:Lancet 2014

法国史特拉斯堡大学的Gottenberg教授等人在《美国医学会杂志》上发表的一项研究显示,羟氯喹治疗原发性干燥综合症无效。 为了研究羟氯喹治疗干燥综合症是否真正有效,研究人员从2008年4月至2011年5月,纳入了120例符合美欧共识小组分类标准(AECG)的原发性干燥综合症患者,进行一项双盲、平行组、安慰剂对照临床试验,记录患者基线、12周、24周、48周的病情数据,从而评估羟氯喹对干燥综合症干燥、疼痛、疲劳等症状的治疗作用。 前24周患者按1:1随机分配至羟氯喹组(400mg/d)和安慰剂组,24~48周两组都使用羟氯喹。结果,在24周时评估症状改善的比例,羟氯喹组为17.9%(10/56),安慰剂组为17.2%(11/ 64),两者几乎一样,这至少说明羟氯喹短期应用于干燥综合症是无效的。

参考文献:JAMA 2014

意大利Caironi P博士等组织了一项多中心、随机对照试验,以研究晶体溶液内加入20%的白蛋白是否能显著改善重度败血症患者的死亡率。意大利100个重症监护病房的1818例重度败血症患者(平均年龄为70岁,60%为男人)被随机分配,分别接受晶体溶液内加入20%白蛋白(300mL,以保持血清白蛋白≧30g/L)或单用晶体溶液治疗。 结果发现,白蛋白组的28天和90天时全因死亡率分别为31.8%和41%,而单用晶体溶液组分别为32%和44%,两组间差异无显著性。此外,两组在机械通气的时间或肾脏替代治疗需求上也没有差异,但白蛋白组患者接受强心药/血管加压素治疗的时间较短。 该研究认为,晶体溶液中加入白蛋白不能有效改善重度败血症患者的死亡率。

参考文献:N Engl J Med 2014

丹麦哥本哈根的一项随机对照试验表明,缺血性心脏病的筛查和量身定制生活方式的干预方案对缺血性心脏病、中风和死亡没有明显效果。 研究纳入近59616名30~60岁的受试者,根据性别和年龄随机分配到干预组(11629例)和对照组(47987例)。干预组接受筛查,风险评估、5年间4次生活方式的辅导。主要观察指标为缺血性心脏病的发病率,次要观察指标为中风发病率、中风联合缺血性心脏病发病率和死亡率。 59616名受试者中,有3163名在十年随访期间死亡(干预组595名,对照组2568名)。58308名基线无缺血性心脏病史的受试者中,2782人发生了缺血性心脏病(干预组565名,对照组2217名)。58940名基线无中风病史的受试者中,1726人发生了中风(干预组326名,对照组1400名)。干预组和对照组的主要、次要观察指标均无显著差异。

参考文献:BMJ 2014

美国加州大学戴维斯分校的一项研究证实,同时阻断/抑制环氧合酶-2(COX-2)和可溶性环氧化物酶(sEHS)在抑制原发肿瘤的生长和转移方面具有协同作用。相关研究结果发表在《美国国家科学院院刊》上。 用药理抑制剂为探针,研究人员发现,同时抑制COX-2和sEHS,对于抑制原发性肿瘤的生长和转移具有协同作用,其作用机制与抑制肿瘤血管新生有关。进一步研究发现,上述协同抗肿瘤作用还与其对内皮细胞增生的选择性抑制有关。上述研究结果为抗肿瘤药物的开发提供了新的思路。研究人员相信,不久的将来,以COX-2和sEHS为靶点的双重靶向抑制剂或将用于肿瘤的治疗。

参考文献:PNAS 2014

恶性肿瘤能促使血管新生,以保证其发生、发展所需的营养。因而,血管新生过程是抗癌治疗的主要靶点之一。然而,不少抗血管生成药物的抗癌效果并不理想。最近,美国佛雷德里克的国家癌症研究所的Lihong Xu等研究人员发现,环氧化酶-2(COX-2)抑制剂,例如塞来昔布,具有抗血管生成的功效。 Xu等利用小鼠模型发现,塞来昔布能够通过COX-2/PGE2途径来增加对血管内皮生长因子信号途径的抗性,从而抑制血管的生成。更重要的是,若将塞来昔布与传统血管新生抑制剂联用,能有效缓解肿瘤的生成和转移。 塞来昔布以前常被用于治疗关节炎,抗癌作用的发现将拓展该药的用途。

参考文献:Sci Transl Med 2014

肌肉浸润型膀胱癌(MIBC)的肿瘤异质性显著,预后差。因此,对MIBC进行分子水平上的检测,有助于精确地进行肿瘤亚型分类,找到更具针对性的治疗方案。最近,法国居里研究所的研究人员通过对7组大规模的转录组数据(383个肿瘤数据)进行分析,发现了一种约占总体MIBC23.5%的亚型,这种MIBC的患者生存时间更短、且表现出基底细胞样,表达上皮基底细胞标记。这种基底细胞样肿瘤的具体表现为表皮生长因子受体(EGFR)信号通路的激活,即EGRF受体结合频率增加、EGFR自分泌回路激活。研究人员还发现,这类肿瘤细胞对抗EGFR疗法敏感。 该项研究揭示了一种新型的MIBC,这类基底细胞标记的肿瘤可通过抗EGFR疗法进行治疗。

参考文献:Sci Transl Med 2014

为了研究升高高密度脂蛋白的药物对心血管事件的影响,英国帝国理工学院的研究人员进行了一项荟萃分析,回顾了烟酸、贝特类药物和胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂对心血管事件(全因死亡率、冠心病死亡率、非致死性心肌梗死和中风发生率)的治疗效果,涉及39项临床试验中共117411例受试者。结果显示,这三种增加高密度脂蛋白胆固醇水平的高效制剂均不能降低服用他汀类药物患者的全因死亡率、冠状动脉心脏疾病的死亡率、心肌梗死及中风的发生率。虽然观察研究简单假设增加高密度脂蛋白胆固醇水平将减少心血管事件发生,但是在当前广泛使用他汀类药物的时代,这三种药物的大量研究并不支持这个观点。

参考文献:BMJ 2014

牛津大学和伦敦卫生与热带医学院的研究表明,从2008年至2010年,西方国家有一万多名自杀者很可能与最近的经济衰退有关。 从2007年以来,欧洲、加拿大、美国的自杀率显著增加,其中男性增加了四倍。欧洲的自杀率从2007年起下降趋势逆转,至2009年上升了6.5%,且直到2011年一直保持着较高水平;从2007年至2010年,加拿大的自杀率上升了4.5%,美国的自杀率上升了4.8%。导致自杀的常见原因为经济衰退期间的失业、房屋收回、债务等原因。 一些国家抗抑郁药的处方率在经济衰退时期急剧增加。牛津大学社会学研究者认为,通过再就业计划和处方抗抑郁药等干预措施,可以在未来经济衰退时期减少自杀的风险。

参考文献:BMJ 2014

常规乳房X线摄像筛选乳腺癌具有一定的缺陷,包括敏感性较低、假阳性较高和过度诊断。最新研究发现,通过断层X线摄像,将三维图像与常规的数字化乳房X线摄像相结合,能显著提高乳腺癌检出率,降低可疑患者召回率。 美国Friedewald S教授等将281187例应用断层X线摄像前的乳房X线检查者数据与另外的173663例断层X线摄像联合常规乳房X线摄像的检查者数据进行比较。结果发现,联合检查组的总体乳腺癌和侵袭性乳腺癌的检出率显著升高,分别为5.4例/1000例和4.1例/1000例,而对照组分别为4.2例/1000例和2.9例/1000例。此外,与常规乳房X线摄像相比,联合检查组的可疑患者召回率显著降低(从107例/1000降低至91例/1000例)。

参考文献:BMJ 2014

乙醇是美国使用最广泛的一种可再生生物燃料,2012年的年使用量为133亿加仑。尽管在将木质纤维素生物质转化为燃料的研究中进行了很多努力,但由于需要进行化学预处理,而且在进行生物转化前需要使用糖解酶,导致现有乙醇发酵技术成本较高。最近,美国乔治亚大学的Daehwan Chung等研究人员发现,利用一种耐热、厌氧菌Caldicellulosiruptor bescii,可以有效地利用未预处理的生物质,例如柳枝稷,一种非食物的杂草,来直接生产乙醇,而无需糖解酶的作用。与野生型的细菌相比,敲除了乳酸脱氢酶基因的细菌更可减少38%乙酸的产生。从生物质直接转化为乙醇代表了一种更为有效的生物工艺,为可持续生物燃料的开发提供了新的可能。

参考文献:PNAS 2014

中风后,受损运动功能的自主恢复有限。近日,瑞士苏黎世大学和苏黎世联邦理工学院的研究人员通过研究证明,只要治疗时机、用药剂量和康复训练得当,严重中风引起的瘫痪也能够康复。研究人员通过免疫疗法治疗中风大鼠,用抗体阻断Nogo蛋白的活性,并对这些前肢瘫痪的大鼠进行康复训练。一些大鼠在接受抗体治疗的同时进行康复训练,另一些大鼠在抗体治疗之后进行训练。研究发现,抗体治疗之后才开始训练的大鼠,恢复了运动机能。但抗体治疗和康复训练同时进行的大鼠,只恢复了一点运动机能,因为早期进行的高强度的运动导致了异常的神经纤维模式。该研究证明,Nogo-A蛋白抗体促进了神经纤维的生长,而随后的训练有助于功能恢复。

参考文献:Science 2014

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