『手牵手医学新知』第二百二十二期
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抗癌现代疗法是通过特殊途径对癌细胞进行靶向治疗,但是基因或蛋白突变经常导致癌细胞耐药,治疗效果差。这也是肿瘤治疗最大的障碍之一。荷兰癌症研究所的René Bernards及其同事发现了参与耐药的一个关键基因,以及可以阻断癌症耐药性产生的一种途径。Bernards研究团队利用一种被称为RNA干扰的基因技术检测了关闭成千上万人类基因的效果。研究人员发现,当基因MED12被关闭时,多种癌细胞对一系列抗癌药物出现耐药。基因MED12抑制是通过激活转化生长因子β受体(TGF-βR)而导致耐药,相反,通过这一受体抑制此信号通路便可消除耐药性,如在MED12缺陷细胞中抑制TGF-βR。

参考文献:Cell 2012

有研究报道称,一种腺苷A2A受体特异性拮抗剂ATL146e能够减少骨髓移植模型小鼠移植物抗宿主病(GVHD)的发生率,并有一定的治疗作用。对于其中的作用机制,美国国立卫生研究院过敏和感染性疾病研究所的Kyu Lee Han等研究发现,腺苷A2A受体拮抗剂主要通过增加体内Tregs细胞发挥免疫抑制效应(抗GVHD)。研究证实,腺苷A2A受体拮抗剂在体内能够提高Tregs细胞的诱生效率2~3倍。在两种GVHD模型小鼠,给予腺苷A2A受体拮抗剂(ATL146e、ATL370和ATL1223)均能明显提高小鼠循环和器官中Tregs细胞的数量,改善模型小鼠体重减轻,降低死亡率。在分析Tregs细胞来源时发现,供体来源的Tregs细胞在脾脏、外周血、结肠和皮肤等组织器官的数量分别增加了5.1~7.4、2.7~4.6、2.3~4.7、3.8~4.6倍。

参考文献:J Immunol 2013

对于组织再生来说,多能干细胞代表了一种强有力的工具,但是它们的临床应用受到限制,主要是由于多能干细胞可能产生畸胎瘤。美国斯坦福大学医学院的Benjamin Levi等利用在小鼠体内开展的实验找到一种方法,依赖体内的信号来让这些多能干细胞分化时不会失去控制,定向分化成需要的组织。移除颅骨中环状骨(损伤足够大以促进骨组织内源性干细胞的自然愈合属性)的小鼠被植入包被着蛋白BMP-2的微小支架(其上接种人干细胞),最终这些干细胞形成了人骨组织并随后被小鼠自己的骨组织所替换。这种骨组织再生被归因于骨组织损伤的宏观环境和包被着一种促进骨组织生长的分子(BMP-2)的支架微环境的共同作用。该研究表明,适合的环境信号可以让诱导多能干细胞沿着特异的发育途径进行分化。

参考文献:PNAS 2012

最近,美国杜克大学的研究人员从成熟小鼠纤维细胞中获得了一种诱导多能干细胞(iPSCs),具有分化为骨细胞的能力,还能通过II型胶原(Col2)-驱动的绿色荧光蛋白(GFP)的表达来进行区分。研究发现,这些GFP+细胞中的Col2和蛋白聚糖基因的表达水平显著高于GFP-细胞中的水平。一种体外的软骨病灶模型被用于验证GFP+细胞的修复能力。结果显示,这些GFP+细胞能合成软骨特异性基质,表现为高浓度的葡萄氨基葡聚糖和II型胶原蛋白,以及低浓度的I类和X类胶原蛋白。 该研究成功利用小鼠纤维细胞培养出软骨细胞,可用于修复组织。这证明iPSCs能用于软骨的修复,建立模型研究软骨损伤等。

参考文献:PNAS 2012

太阳UV辐射对人体维生素D的产生是必须的,但也会导致皮肤光老化、损伤及恶性肿瘤。光老化和皮肤癌已被广泛研究,但UV对表皮最外层——角质层(SC)机械屏障功能的影响尚不明确。美国斯坦福大学的Krysta Biniek等开展的研究显示,UV暴露对细胞连接和机械完整性有显著的影响,这与其对SC细胞间成分(包括细胞间脂质和角化桥粒)的作用相关。他们发现,UV暴露时尽管由角蛋白控制的刚性没有改变,但细胞间强度、张力及连接都显著降低。进一步研究显示,太阳UV辐射通过增加致损伤的生物力学驱动力,同时降低皮肤的自然抵御能力,对皮肤产生双重威胁,损害皮肤的屏障功能。

参考文献:PNAS 2012

最近,哈佛医学院的研究人员发现,由饮食中的反10-顺12-共轭亚油酸所引起的代谢综合征相关生理变化能够引发卵巢非依赖性的乳腺快速生长。这种雌激素非依赖性、饮食引起的乳腺生长过程同样发生于雄性小鼠中,以及药物抑制雌激素受体或者雌激素生物合成的情况下。利用格列酮,能够破坏这种饮食依赖性乳腺生长。研究人员发现,饮食中的反10-顺12-共轭亚油酸是通过引起高胰岛血症和增加类胰岛生长因子-I受体(IGF-IR)的表达来引发乳腺的这种快速生长的。IGF-IR抑制剂能够逆转该生长过程。饮食引发的乳腺生长还能在切除了卵巢的多瘤病毒中T 抗原小鼠诱发乳腺癌变。 该研究结果显示,饮食所引起的代谢紊乱能通过IGF-IR来刺激乳腺快速生长,该过程不依赖于卵巢。

参考文献:PNAS 2012

来自美国、乌克兰和俄国的研究人员共同开展的一项研究表明,1986年乌克兰切尔诺贝利核电站发生爆炸,当年参与修复和清除现场的工人罹患慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和其他类型白血病的风险上升。 此项长达20年的病例对照研究,对1986年至1990年间110645例参与清理核爆炸现场活动的男性乌克兰工人进行队列研究。结果发现,有137例被血液病与血液病理学专家小组诊断为白血病。排除20例之后,研究者估计在剩下的117例病例中,19例(16%)可能由于接触低剂量的电离辐射所引起的。

参考文献:Environ Health Perspect 2013

2010年,美国加州经历了60多年来规模最大的百日咳流行。美国CDC的Lara Misegades等对2010年2~12月期间加州15个县的儿童开展的研究表明:百日咳患儿接种全部5剂百白破疫苗(DTaP)的可能性低于对照组儿童;最后一剂DTaP接种后,随时间的延长,百日咳患病率增加。这与最后一剂DTaP接种后估计疫苗有效性(VE)逐年降低相一致。 该病例对照研究纳入682例4岁~10岁疑似、可能和确定的百日咳病例及2016例对照组儿童。与对照组相比,百日咳患儿接种过任何百日咳疫苗或全部5剂DTaP的几率降低。但第5剂DTaP接种后的时长才是百日咳发病的驱动因素。与对照组相比,百日咳患儿在之前的12个月里不太可能接种第5剂DTaP(OR, 0.02;估计VE为98.1%)。60个月或更长时间后,OR为0.29(估计VE为71.2%)。

参考文献:JAMA 2012

IL-6是全身性幼年型特发性关节炎(JIA)的致病因子。意大利罗马大学的Fabrizio De Benedetti等的研究表明,抗人IL-6受体单克隆抗体Tocilizumab治疗严重的持续性全身性JIA有效。 研究分两部分进行,首先进行的是为期12周的随机双盲安慰剂对照临床试验,随后是一个为期5年的开放标签的延长研究。研究人员对112例JIA儿童进行随机分组,分别给予tocilizumab或安慰剂。结果显示,12周时,tocilizumab组达到主要终点的患者显著多于安慰剂组[64/75例(85%)对9/37例(24%),P<0.001]。52周时,80%接受tocilizumab治疗的患者至少有70%的改善,且无发热,其中59%的患者改善达90%。不良事件常见,包括感染、中性粒细胞减少和转氨酶升高。

参考文献:N Engl J Med 2012

胰岛素瘤是一种罕见的功能性胰岛细胞瘤,目前诊断标准主要包括:低血糖(<3.1mmol/L),血清胰岛素水平过高(≥17.1 pmol/L),C-肽水平升高(≥0.2nmol/L),金标准为严密监护下的72h饥饿试验,但此方案易误诊。德国Bad Lauterberg糖尿病中心的Michael Nauck等开展的一项回顾性队列研究显示,与现有的血糖、胰岛素和C-肽浓度组成的标准相比,修订的“胰岛素/血糖”比能够改善诊断的准确性。 对114例饥饿试验疑似胰岛素瘤患者随访10年后发现,传统诊断方法的直接确诊率和排除率分别为0.75和0.63,而修订的“胰岛素/血糖”比[>53.6 (pmol/L)/(mmol/L)]则确诊了48/49的胰岛素瘤患者,排除64/65的非患者,准确率和排除率分别达到0.98和0.99,精确性和特异性更高。

参考文献:Ann Intern Med 2012

为比较冠脉旁路移植术(CABG)和经皮冠脉介入术(PCI)哪种更适合作为糖尿病患者的多支血管血运重建策略,美国纽约西奈山医学院的Michael Farkouh等开展了一项随机试验,结果表明,对于同时伴糖尿病和冠脉疾病的患者,CABG能够显著降低心肌梗死的发生率及全因死亡率,比PCI更优。 2005~2010年,1900例同时伴糖尿病和冠脉疾病的患者在140家中心随机接受了CABG和PCI术,随访5年。结果显示,PCI组达到主要观察终点(全因死亡率、非致死性心梗)的发生率明显高于CABG组,分别为26.6%和18.7%,P=0.005;CABG的优势主要体现在心肌梗死的发生率和全因死亡率更低,中风发生率(5.2%)则高于PCI组(2.4%)。

参考文献:N Engl J Med 2012

化疗导致的不孕一直是临床棘手问题。美国匹兹堡大学的一项研究显示:睾丸干细胞移植可以恢复化疗不育猕猴的生育能力。Kyle Orwig及其同事,从12名成年和5只青春前期猕猴睾丸中取出正常的精原干细胞,并用慢病毒进行标记保存。在猕猴经化疗诱导不孕不育后,将保存的精原干细胞移植回这些猕猴睾丸内,结果显示,9只成年猕猴和3只青春前期的猕猴长大成熟后在它们的精子中发现了标记过的遗传物质。研究小组随后进行了类似的试验,将保存的精原干细胞移植给其他6只成年猕猴,结果这些精原干细胞发育成了精子,其中1只猕猴的精子成功与1卵子结合,发育成了正常胚胎。这是一项开创性的研究成果,对再生医学领域具有里程碑意义。

参考文献:Cell Stem Cell 2012

高果糖玉米糖浆(HFCS)是一种甜味剂,来自玉米淀粉,广泛用于食品加工中。 牛津大学和美国南加州大学的研究人员对比了42个国家的数据后发现:消费HFCS多的国家2型糖尿病发病率高。美国的HFCS摄入量为全球最高,年人均25kg;其次为匈牙利,年人均16kg;其他HFCS消费高的国家还有加拿大、斯洛伐克、保加利亚和比利时;年人均消耗HFCS在0.5kg以下的国家包括澳大利亚、中国、法国、意大利、英国和乌拉圭;而印度、爱尔兰、瑞典、丹麦和奥地利等14个国家的HFCS消费为零。HFCS消费多的国家糖尿病发生率(8%)高于不消费HFCS的国家(6.7%),P=0.03;空腹血糖浓度(5.34mmol/L)也高于后者(5.22mmol/L),P=0.03;且这些结果独立相关。

参考文献:BMJ 2012

瑞典卡罗林斯卡学院的Paul Lichtenstein博士等开展的一项研究表明,注意力缺陷/多动症(ADHD)在接受治疗时是不太可能犯罪的。 该研究对25656名ADHD患者进行了为期四年的跟踪研究,结果显示,相比非用药期间,接受ADHD药物治疗期间男性多动症患者犯罪率显著减少32%,女性患者犯罪率显著减少41%。 幼时诊断为ADHD的患儿有三分之二会持续到成年。青少年在16~18岁服药控制ADHD的比例显著下降,部分原因是缺乏过渡服务。监狱中ADHD的患病率至少有10%,但由于专业知识和相应服务的缺乏,ADHD犯人们被释放,然后再次犯罪。 给予ADHD患者药物治疗可以抑制冲动和躁狂倾向,从而减少犯罪。同时也能使他们更好地计划和维持自己的就业和教育。

参考文献:N Engl J Med 2012

美国的一项研究显示,吸烟者更易受到烟盒上警示图片的影响。 为了研究吸烟者对不同类型的健康警告的反应,研究小组于2011年7月到2012年1月在981名成人烟民中测试了当前美国使用的4种文字标语和9种试验性警示图片。结果显示,吸烟者认为图片警告比纯文字标签更有效,且文化程度低的人更易接受。而图像的选择也有讲究,那些恐怖的病变器官的特写,要比那些泛泛描述吸烟后遭受的痛苦或者象征性的图片有效得多。 目前世界上有32个国家在卷烟包装上印制了健康警示标签,美国原本计划在2012年引入这一做法,但受到烟草工业的诉讼阻挠,他们声称主张图案警告的FDA违反了工业言论自由权。

参考文献:BMJ 2012

据来自美国和巴西的研究人员报道:由于巴西在过去20年里引进了严格的烟草控制政策,降低了吸烟率和由吸烟引起的死亡率,使得巴西公共健康跻身于世界前列。 研究者通过SimSmoke电脑仿真模型,评估烟草控制政策(如对香烟征附加税)对抽烟流行度以及抽烟引起死亡的影响。1989至2010年间,抽烟率下降46%。该模型估计,有一半的人不再抽烟是因为香烟价格上涨。截止到2010年,该政策避免了大约42万例由抽烟导致的死亡;同时预计,至2050年,该政策将防止3700万抽烟相关死亡的发生。研究者估计,如果采取比2010年更严格的烟草控制措施,将会在2010年至2050年间使抽烟率在现有基础上降低39%,额外避免130万例早亡。

参考文献:PLoS Med 2012

美国兰德公司的Seth Seabury博士等对30556位美国全职医务人员的调查显示,校正后美国内科医生年收入从1987~1990年到2006~2010年增加了9.6%,增长速度落后于其他医疗专业同行。1987年至1990年期间,医生的年收入中位数143963美元,2006年至2010年期间为157751美元(增加13788美元或增长9.6%,P<0.001)。其他医务人员年收入均有较大幅度增长,如药剂师年收入增长30938美元或44.0%(P<0.001)。医生收入增长趋缓可能与管理式医疗增长、医疗补助付款削减等因素相关。

参考文献:JAMA 2012

通过反复学习得出的经验使动物能够适应周围的环境,改善他们的生存和繁殖。例如,雄性黑腹果蝇会向未交配或已交配过的雌性求爱,但通过经验它们会有选择性地克制对已经交配的雌性进行无用的求爱。奥地利分子病理学研究所的Krystyna Keleman等研究发现,求爱过程增强了雄性对费洛蒙(即信息素)——醋酸乙烯酯(cVA)的反应,cVA在交配的过程中由雄性分泌,沉积在雌性身上,用于区别雌性果蝇是否交配过。分离实验表明,不成功的求爱增强了雄性对cVA的敏感性。通过人工激活多巴胺神经元能够模仿这一经验。他们还识别了特定的一类多巴胺能神经元,这些神经元对求爱是至关重要的。这些神经元为蘑菇体(MB)γ小叶提供信息,DopR1多巴胺受体在MBγ神经元介导的自然和人工的求爱学习过程中是必需的。

参考文献:Nature 2012

欧洲药品管理局(European Medicines Agency,EMA)长期以来因过于保密而备受指责。2012年7月,该机构拟开放其数据库以供系统性审查,允许独立研究员查阅数百万份的临床试验资料;2012年11月,EMA召开会议,讨论更快捷、定期地公布大批数据的方案,并宣布,自2014年1月1日起,将全面公开所有新获得销售许可药品的临床研究数据,但此承诺并不包括在2014年以前获得销售许可的药品。 EMA在2012年10月起被动提供部分临床研究数据的查询,自2014年起,将变被动为主动,变部分为全体,公开所有新药临床研究的数据。为此,EMA将成立五个咨询小组,针对如何保护患者隐私、临床研究的数据格式、行动规则、实践方案和法律条款等执行细节做出规划,具体方案预计在2013年4月公布。

参考文献:BMJ 2012

小麦是很多国家的主食,但它也会导致一些健康问题,尤其是乳糜泻。这种疾病唯一的有效治疗方法是无麸质饮食。美国华盛顿州立大学作物与土壤科学系的Shanshan Wen等通过用RNA干扰转录抑制小麦DEMETER(DME)同源框,发现了治疗这一疾病的天然饮食疗法。DME编码5-甲基胞嘧啶DNA糖基化酶,能激活一系列与麸质蛋白产生有关的基因。利用基因工程手段来抑制DME(85.6%)的活性,最终导致76.4%的麦粒的麸质产量有所下降。这为开发无麸质小麦给乳糜泻患者提供了可能。

参考文献:PNAS 2012

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