『手牵手医学新知』第二百四十八期
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美国国立口腔与颅面研究所的Zhou H等研究发现,miR-150通过下调SOCS1促进狼疮性肾炎的肾脏纤维化。该研究发现,在慢性化程度高的狼疮性肾炎患者,所有差异化表达的miRs中miR-150表达最异常。miR-150和慢性化指数(CI)正相关。过表达的miR-150显著减少抗肝纤维化蛋白——细胞因子信号抑制因子1(suppressor of cytokine signaling 1,SOCS1),在近端肾小管和肾小球系膜细胞和上调纤维化蛋白质的表达。直接针对SOCS1的干扰RNA,可以产生类似的结果。此外,TGF-β1能诱导miR-150的表达,降低SOCS1,并增加近端小管上皮细胞和足细胞的促纤维化蛋白表达。

参考文献:J Am Soc Nephrol. 2013

在CD4 + T激活的最初几个小时,其基因表达经历着复杂的变化。初始T细胞的有效激活还需要CD28受体的共刺激。然而,CD28共刺激所产生的转录后果目前还不完全清楚。加利福尼亚大学医学院的Marc Martínez-Llordella等人采用基因表达微阵列分析技术阐明了CD28信号对激活T细胞转录组的影响。他们发现,DEC1在CD28依赖性T细胞的激活中高度表达,并且参与了T细胞激活信号通路的调节。DEC1缺失的CD4+ T细胞在存活和增殖方面存在缺陷。研究人员还发现,DEC1对实验性自身免疫脑脊髓炎的发展也是必须的,因为它对促炎因子GM-CSF、IFN-γ和IL-2的产生发挥重要作用。因此,DEC1是初始CD4 + T细胞激活的关键调节子,并且促进了T细胞介导的自身免疫病的发展。

参考文献:J. Exp. Med. 2013

针对2009年甲型H1N1大流行(pH1N1)病毒的人类抗体直接作用于病毒血凝素(HA)受体结合区域的保守抗原表位,而相应雪貂抗体则针对于HA可变抗原位点Sa。美国费城Wistar研究所的Yang Li等研究发现,绝大多数出生于1983-1996年间的人引起的pH1N1抗体反应都是直接针对HA受体结合域附近的抗原表位,而其余时间段出生的大多数人并非针对这一表位。1983-1996年间,绝大多数季节性H1N1(sH1N1)病毒在其HA表位中含有一个关键的K133氨基酸,而这一氨基酸在其他时间段的sH1N1中突变或缺失。研究人员用1991年的sH1N1和pH1N1顺序感染雪貂,从这些动物中分离出的血清能够直接作用于涉及k133的HA表位。这些数据表明,甲型H1N1抗体反应的特异性能够通过顺序感染sH1N1和pH1N1病毒而转换到HA受体结合区域附近的表位。

参考文献:J. Exp. Med. 2013

淋巴管被认为主要作为运输系统参与到肿瘤转移的过程中。人们普遍认为,肿瘤细胞随淋巴液的流动而被动进入淋巴结。然而,最近的一次研究表明,淋巴结淋巴窦也是肿瘤细胞转移至淋巴结的元凶之一。在人类和小鼠的组织中淋巴结淋巴窦可检测到CCL1蛋白,而在周淋巴管则缺少此蛋白。CCL1的相应受体CCR8在人类恶性黑色素瘤中高度表达。体外研究发现,肿瘤细胞转移至淋巴管内皮细胞(LECs),可因CCR8或CCL1的阻断而被抑制,重组CCL1可促进CCR8+肿瘤细胞的转移。另外,促炎介质TNF、IL-1和LPS会使LECs产生的CCL1增加,从而使肿瘤细胞进入LECs增加。以上试验结果表明,CCL1-CCR8在肿瘤转移中起到了重要的作用,而其中LECs是肿瘤细胞进入淋巴结的一个重要的监测点。

参考文献:J. Exp. Med. 2013

细胞信号转导分子的可逆泛素化修饰是细胞对外源性刺激的重要反应机制。虽然转化生长因子(TGF)β激活激酶1(TAK1)的泛素化对T细胞内NF-κB的激活至关重要,但其去泛素化调节机制尚未明确。研究人员发现,调节固有免疫中1型干扰素信号的USP18,也能够通过TAK1-TAB1复合体的去泛素化来调节T细胞活化和Th17细胞的分化。 研究发现,T细胞缺失USP18后,分化成Th17细胞的能力下降; USP18-/-小鼠则不能诱导出试验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)。试验还发现,为应答T细胞受体信号,USP18缺失的T细胞表达出高度活化的NF-κB和NFAT,并明显提高IL-2表达水平。该研究结果发现了Th17分化过程中TAK1的负调控作用,并表明USP18可能成为治疗自身免疫性疾病的有效靶点。

参考文献:J. Exp. Med. 2013

复旦大学上海医学院袁正宏教授领导的科员团队近来研究发现,干扰素的抗病毒效应并非干扰素的直接作用所致,而是通过一种名为“外体”(Exosome)分泌囊体所介导。经干扰素处理的“外体”,其蛋白和核酸富含多种抗病毒成分,除可抑制乙肝病毒外,还具有抵抗丙肝病毒、鼠肝炎病毒和腺病毒复制、侵袭的能力。 研究人员通过研究证实,肝非实质细胞中的主要细胞——肝窦内皮细胞和巨噬细胞能够分泌“外体”。由于肝实质细胞是乙肝病毒活动、复制的唯一场所,在干扰素的诱导下,“外体”会通过特定的方式转运到易受病毒感染的肝实质细胞中,发挥抗病毒作用。如果阻断小鼠模型中“外体”的有效释放,小鼠的肝炎严重程度会明显加重。 研究提示,鉴于干扰素治疗的副作用等问题,能够通过“外体”发挥抗病毒作用的其他介质可能成为未来更为安全有效的治疗药物。

参考文献:Nat Immunol. 2013

80%骨髓增生异常综合征(MDS)患者的骨髓(BM)样本存在体细胞突变或染色体畸变,而这也是诊断及预后的关键所在。为探究MDS患者外周血(PB)细胞及BM细胞核型及突变状况的一致性,英国伦敦国王学院的Azim Mohamedali等做了一项研究。 研究人员应用高分辨率单核苷酸多肽链阵列进行核型分析并检测22种常见基因的突变状况,发现BM及PB的核型一致性为100%,突变状况一致性为97%。研究表明,对于MDS患者,可用PB代替BM进行核型及基因突变分析以避免反复的BM抽取。

参考文献:Blood 2013

  糖尿病是由于β细胞数量和/或功能受损,从而导致胰岛素缺乏的疾病。纽约干细胞基础实验室的Hua H等的研究表明,诱导多能干细胞(iPSC)源性β细胞反映了2型糖尿病的β细胞自身表型,为研究β细胞特异性表型的机制提供了一个新的平台。   该研究从2型糖尿病患者制备了iPSC,其特点是葡萄糖激酶编码基因杂合子功能受损。 与对照正常的β细胞相比,这些iPSC分化来的β细胞的作用和所表达的标记物没有差别,对精氨酸和其它刺激物所引起的胰岛素分泌反应也没有差别。葡萄糖激酶突变体的β细胞,需要较高的血糖水平从而刺激胰岛素分泌。重要的是,这种葡萄糖特异性表型,可以通过同源重组基因序列校正后完全逆转。

参考文献:J Clin Invest 2013

加拿大卡尔加里大学的Matthew James等研究发现:与保守治疗相比,早期侵入性治疗(包括冠脉造影和经皮冠脉介入)小幅增加非ST段抬高型急性冠脉综合征(ACS)患者的急性肾损伤(AKI)风险,但不会增加透析或长期进展为终末期肾病的风险。 该研究入组10516例非ST段抬高型ACS患者。与接受保守治疗的患者相比,早期侵入性治疗使AKI风险增加(10.3% vs 8.7%;P=0.019),但透析风险两组无差异(0.4% vs 0.3%;P=0.670)。中位随访2.5年后显示,进展至终末期肾病的风险两组无差异(P=0.712);早期侵入性治疗组长期病死率降低(P<0.001)。 考虑到早期侵入性治疗带来的心血管结局改善和长期生存获益,这些结果提示,不应仅因为担心造影剂相关肾损害风险就不予应用。

参考文献:BMJ 2013

  英国帝国理工学院的P Aylin等开展的一项回顾性分析发现,每周靠后的工作日和周末接受择期手术的患者死亡风险较高。 研究者分析了2008-09至2010-11年英国医院择期手术患者的数据,记录手术30天之内的死亡率。研究发现,4133346位住院病人中27582人在手术后30日内死亡(整体死亡率6.7/1000人)。与周一手术患者的死亡率相比,周五手术患者死亡率(比值比1.44)或周末手术患者死亡率(1.82)显著增高。

参考文献:BMJ 2013

美国孟菲斯St. Jude儿童医院的Kevin Krull等研究发现,儿童期接受颅脑放射治疗(CRT)的急性淋巴细胞性白血病(ALL)幸存者,面临言语智力长期进行性下降的风险,这可能是由于注意力受损所导致的。 该试验共纳入102名儿童期ALL的幸存者,患者平均年龄为38.5岁,中位随访28.5年。 初始检测显示,与正常人群比较,幸存者操作智商降低,但言语智商正常。长期随访后,语言智商显著下降,与初始比较平均下降10.31得分;操作智商无显著变化;总智商显著下降。回归分析显示,语言智商显著下降与持续性注意力(P=0.002)和阅读(P=0.02)损伤有关,而与性别、CRT治疗剂量、诊断年龄、诊断与初始治疗的间隔时间、初始检测与随访检测的间隔时间无关。

参考文献:Blood 2013

伦敦国王学院精神病学研究所的Sven Sandin博士等对体外受精(IVF)与后代智力迟钝、自闭症之间的相关性进行了研究。受试者为250万瑞典儿童(其中30959人为体外受精后出生),精神发育迟滞儿童15830人(180人为IVF后出生),自闭症儿童6959人(103人为IVF后出生)。研究发现,与自然受孕出生的儿童相比,体外受精后出生的儿童的智力迟钝发生率增加(RR=1.18),然而IVF出生的儿童自闭症风险未显著增加。研究还发现,使用胞质内精子注射(ICSI)技术出生的试管婴儿智力迟钝发生率显著增加(RR=2.35),自闭症发生率也显著增加(RR=4.60)。

参考文献:JAMA 2013

  鉴于目前已知维生素D会影响骨骼健康,一些流行病学研究也提示,血浆25-羟基维生素D水平较高的患者骨关节炎(OA)进展较慢,于是美国波士顿Tufts医学中心风湿病科的Timothy McAlindon博士及其同事就该问题开展了一项单中心、双盲、随机对照临床试验。   该研究纳入146例年龄≥45岁的有症状膝关节OA患者,放射学检查提示,所有受试者至少存在1处骨刺。这些受试者被随机分配服用胆钙化醇(维生素D3)胶囊或外观一致的安慰剂胶囊,共服2年。试验期间,研究者监测受试者是否出现了高钙血症、高钙尿症和维生素D过多症。 结果表明,服用足以将25-羟基维生素D水平提高至36 ng/ml以上的大剂量维生素D补充剂对于膝关节OA患者的临床或结构性结局并无明显影响。

参考文献:JAMA 2013

美国哈佛大学计算遗传学家Karlsson领导的一项研究表明,世代生活在霍乱疫区的人们,霍乱感染的进化选择压力会导致基因组适应性改变,这种改变让当地人对霍乱感染的耐受性增高。 为了明确环境因素,如长期生活于霍乱流行区对人类基因组的“修饰”作用,研究人员采集了孟加拉国36个家庭的基因组DNA,对其进行分析,将其与欧洲西北部、西非和东亚人的基因组进行比对。结果证实,霍乱感染的自然选择“压力”在这些孟加拉人基因组上的305个区域留下了痕迹。这些基因修饰会直接或间接影响钾离子通道编码基因、NF-kB调控基因,以及炎性体活性调节基因的表达调控,降低霍乱感染对人体的危害。

参考文献:Science Transl. Med.2013

  美国明尼苏达大学的Sayeed Ikramuddin等研究发现,轻中度肥胖糖尿病患者接受胃旁路手术联合强化生活方式管理和药物治疗,更有可能实现对血糖、血压和血脂的综合治疗达标。 研究者在美国和台湾的4所教学医院自2008年4月始开展为期12个月的随机研究,120位糖尿病患者入组,其中60例患者随机接受Roux-en-Y胃旁路手术,所有患者进行生活方式干预,治疗目标是糖化血红蛋白小于7.0%,低密度脂蛋白低于100毫克/分升,收缩压不超过130毫米汞柱。结果显示,28名(49%)胃旁路手术组患者和11名(19%)强化生活方式医疗管理组患者综合治疗达标(OR 4.8)。

参考文献:JAMA 2013

伊马替尼(IM)是治疗慢性髓细胞性白血病(CML)的标准用药。大约有40%持续使用IM超过5年的患者将进入无法检测的微小残留病(UMRD)状态。澳大利亚南澳病理学研究所的David Ross等开展的一项前瞻性临床研究证实,对于稳定的UMRD患者而言,在频繁、敏感的分子学监督和分子学复发尽早处理原则下,停用IM是安全有效的。 该试验纳入40名接受IM治疗的CML患者,在至少2年内,这些患者均保持经传统PCR无法检测到的MRD。 撤药后的结果显示,18名(45%)患者在停用IM后平均42个月内没有分子学复发。22名复发病人中有15位(68%)在停药后6个月内复发。停药24个月时,47.1%的患者进入持续性无治疗缓解期(TFR)。7名患者在停用IM后6-27个月(平均14.5个月)内晚期复发。在IM治疗前接受干扰素(IFN)治疗的21名患者中,IFN治疗时间与用IM后评为UMRD率呈正相关。

参考文献:Blood 2013

瑞士巴塞尔大学医院的研究人员对瑞士5家医院的311位慢性阻塞性肺病(COPD)急性加重患者进行研究。受试者在第1天静脉注射40mg甲基强的松龙,第2至5天口服强的松40mg/d。随后,受试者被随机分为两组,常规治疗组(155人第6至14天继续口服强的松40mg/d)及短程治疗组(156人服用安慰剂)。研究发现,常规治疗组和短程治疗组疗效相当,两组主要终点(6个月内出现病情加重)发生率风险比为0.95。完成治疗后的分析显示,这一风险比为0.93(非劣效性检验P值=0.005)。研究人员表示,5天糖皮质激素方案足以治疗多数COPD急性加重,并可减少因激素累积出现的副作用。这对每年多次出现急性加重、反复接受全身性皮质激素治疗的COPD患者无疑是个好消息。

参考文献:JAMA 2013

为比较常用降糖药对合并心血管疾病(CVD)史的2型糖尿病患者预后的影响,上海交通大学医学院附属瑞金医院的宁光教授及其团队进行了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究。 304例平均年龄为63.3岁、平均糖化血红蛋白(HbA1c)为7.6的2型糖尿病患者随机入组,分别服用二甲双胍片(1.5g/d)和格列吡嗪片(30mg/d)。3年后,两组的HbA1c分别降为7.0%和7.1%。中位随访5年,91例发生103次主要终点事件。与格列吡嗪组相比,二甲双胍组发生CVD事件的风险比(HR)为0.54,P = 0.026。 结论:与格列吡嗪比较,连续3年坚持服用二甲双胍能显著减少随后5年的CVD并发症,机理在于二甲双胍可以降低血管的炎症、凝血及血管内皮功能障碍。

参考文献:Diabetes Care.2013

2009年,英国政府决定储备奥司他韦(即特敏福),以应对流感大流行,尽管该药的疗效还不确定。当时,英国会议员Margaret Hodge曾对此表示不满。 Hodge是下议院公共账目委员会的主席,她说,当650万剂奥司他韦由于NHS药物储存方式的记录差,而不得不被销毁,导致7400万英镑纳税人的钱被浪费时,她也很震惊。 负责监督公共支出的英国国家审计署称,奥司他韦能缩减流感症状期有着广泛的认同,但在减少并发症、住院和死亡方面,意见就没那么一致了。审计署称,2006年~2012年,英国政府花费42400万英镑购买了4000万剂奥司他韦。其中,650万剂由于不清楚其是如何被储存的,而在过期前被销毁。 Hodge称,政府在奥司他韦疗效有疑义的情况下仍决定花费巨额资金购买该药,这非常令人担忧。

参考文献:BMJ 2013

在慢性肾病患者中,心血管疾病是死亡的主要原因。荷兰鹿特丹Erasmus医疗中心的研究人员进行了一项研究,旨在观察肾功能情况不同的患者发生心肌梗死之后治疗和死亡率的短暂趋势。该研究共纳入12087名心肌梗死患者进行分析,包括肾功能正常和肾功能2-5级的患者。该研究证明,研究期间(1985-2008)各种肾功能状态患者进行缺血再灌注的情况不断增加;Kaplan-Meier短期死亡率从1985-1990年的10%降低到2000-2008年的4%。总体来说,肾功能正常、等级分别为2、3、4-5级的患者,中位生存时间分别为20年、15年、8年和1.8年。在过去25年间,心肌梗死患者的治疗不断改善,死亡率不断降低。尽管所有肾功能阶段患者的研究结果都相似,但是肾功能4-5级的慢性肾病患者的预后较差。

参考文献:Kidney International 2013

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