『手牵手医学新知』第三百零八期
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哈佛大学医学院的研究人员开发出一种过冷技术,能使大鼠的肝脏在体外保存四天,比原先延长了三倍,该技术基于零下不结冰保存与体外机器灌注。 人体器官难以长期体外保存,主要是因为超低温会带来不良反应,且为了达到超低温必须经过一些有害步骤。通过在-196℃的条件下冷冻和玻璃化器官,可长期保存,但移植后长期存活下降。研究人员将一种不能被细胞代谢的葡萄糖衍生物(3-OMG)添加到灌注肝脏的溶液中充当抗冷的保护剂;将35KD 聚乙二醇(PEG)添加到溶液中保护细胞膜。然后将大鼠肝脏缓慢冷却到-6℃,存放3~4天后,再缓慢升温到4℃,然后使用机器灌注来复温器官。将该肝脏移植到大鼠体内,3个月后大鼠仍然存活。 该技术可能为人体器官移植带来新的突破。

参考文献:Nat Med 2014

激酶mTOR是细胞生长和增殖的重要调节子。mTOR可以整合生长因子受体信号、营养、胞内ATP以及多种应激子。早在20世纪90年代中期,人们发现mTOR可以刺激蛋白质翻译,因此这个激酶是一个参与诸多生物过程的“多面手”调节子。虽然mTOR可由生长或增值刺激信号激活,但是,当细胞暴露于多种应激条件下,mTOR的活性可以被降低甚至抑制。然而,细胞也可以对应激作出适应,同时维持它们的生长能力以及mTOR功能。虽然人们已经知道应激可以抑制mTOR,但是mTOR是如何影响应激反应的呢?为此,西班牙Pompeu Fabra大学的科学家进行了综述,讨论了mTOR激活应激反应性转录因子(如HIF-1α、Nrf2、HSF1、NFAT5、p53、FOXO)的能力。

参考文献:Sci Signal 2014

肿瘤发生与表观遗传学紊乱相关。然而,表观遗传学紊乱的机制目前还不清楚。美国普渡大学癌症研究中心的Chi-Hong Chao等人发现,miR-205是一个关键的表观遗传调节子,它能够被Jagged1配体所抑制。下调乳腺上皮细胞中miR-205的表达能够促进上皮间质转换,破坏上皮细胞极性,并且能够促进对称分化,扩增干细胞数量。miR-205缺失的小鼠能够自发形成乳腺癌病灶,激活miR-205能够消除这些病灶。这项研究表明,miR-205在调节干细胞命运上发挥重要作用,并且可能是治疗乳腺癌的一个潜在靶点。

参考文献:J Clin Invest 2014

mTORC1是细胞代谢和自噬的关键调节子。虽然mTORC1的抑制剂在临床上已被广泛应用,但它在肾小管功能和肾脏稳态方面的功能还未可知。德国弗莱堡大学医学中心的Florian Grahammer等人在人肾小管上皮细胞上运用基因手段发现,mTORC1缺陷能够造成肾小管细胞缺失,并且进展为肾脏纤维化。转录谱显示,mTORC1通过控制线粒体代谢、生物起源以及细胞间的运输过程从而维持肾小管稳态。虽然mTORC2能够部分补偿mTORC1缺失的影响,但在缺血以及再灌注损伤的情况下,mTORC1缺陷小鼠肾小管的损害更严重,并且导致显著的细胞凋亡、增值率下降,以及康复延迟。这些结果表明,mTORC1在调节肾小管能量代谢以及缺血性应激反应中发挥重要作用。

参考文献:PNAS 2014

来自自身组织的人类造血干细胞的移植是治疗血液疾病的一种潜在方法。然而,多功能干细胞定向分化产生的造血干细胞难以移植。来自美国威尔康奈尔医学院的研究人员报道了一种可以生成造血干细胞的新方法。研究人员将四种转录因子FOSB、GFI1、RUNX1和SPI1(称为FGRS)转导到高度纯化的人类非生血脐静脉内皮细胞或成体皮肤微血管内皮细胞中,随后将它们放在无血清的血管微环境单层细胞上培养,可诱导生长出自我更新的造血干细胞。研究人员还证实,在首次和再次移植后,这些造血干细胞能够持久地植入到免疫缺陷小鼠中,长期生成成熟的血细胞。该方法可以用于治疗遗传和后天血液疾病。

参考文献:Nature 2014

法国Mottolese R等进行了一项研究,以评估5-羟色胺和催产素之间是否能相互作用,调控人体情感行为。24位健康男性分别应用催产素或安慰剂,并通过[18F]MPPF(一种5-羟色胺1A受体的拮抗剂)来绘制大脑中5-羟色胺系统。 结果发现,催产素能增加背缝神经核(DRN,5-羟色胺合成的核心区域)、杏仁核/海马复杂区、脑岛和眶额皮层内的[18F]MPPF不可替代的结合潜力(BPND)。研究显示,杏仁核对5-羟色胺调节起到核心作用。DRN内[18F]MPPF的BPND变化与右侧杏仁核变化相关,后者会引起海马区、脑岛和眶额皮层内的变化,从而产生一个可以控制应激、情绪和社会行为的回路。 该研究第一次揭示了大脑中催产素和5-羟色胺之间的相互作用,催产素能负性调节5-羟色胺通路,这可能为精神疾病带来新的治疗策略。

参考文献:PNAS 2014

近期,英国伦敦癌症研究所的Wang Y等科学家发现了肺癌和BRCA2基因缺陷之间的联系。该项发现刊登在《自然•遗传学》杂志上。研究结果显示,BRCA2基因缺陷的吸烟者肺癌发展的概率为25%,而没有该基因遗传变异的吸烟者的几率则为13%。 研究人员比较了11348名罹患肺癌的欧洲人和15861名健康受试者的DNA,并且寻找其DNA中某些具体位点的差异。结果发现,BRCA2基因缺陷(该基因与乳腺癌相关)可以增加肺癌发展风险1.8倍(OR=1.84)。BRCA2基因缺陷与最常见的肺癌子类型——鳞状细胞肺癌之间的联系尤其强烈(OR=2.47)。肺癌在世界范围内每年导致了一百万例死亡,也是英国的头号癌症杀手。因此,研究人员认为,降低死亡率的一项最简单的措施就是劝服人们不再吸烟,对于有基因缺陷的人来说尤其如此。

参考文献:BMJ 2014

《英国医学杂志》一项研究表明,维生素D水平非常低的人,各种原因导致的死亡风险(包括心血管病及癌症的死亡风险)增高。美国研究人员Ben Schöttker 等人对美国和欧洲8个前瞻性研究的26018位受试者(50~79岁)进行荟萃分析。在16年的随访中,共有6695人死亡,其中2624人死于心血管疾病,2227人死于癌症。研究发现与普通人群相比,维生素D水平最低的人群,其各种原因死亡风险增加57%,心血管疾病死亡风险增加(有、无心血管病史患者分别增加65%和41%),癌症死亡风险增加(有癌症病史的患者增加70%,无癌症病史的患者癌症死亡风险不增加)。研究人员指出维生素D水平低可引起各种原因死亡增加。另外,维生素D水平对癌症预后发挥重要作用。

参考文献:BMJ 2014

瑞士医学委员会回顾了乳腺癌筛查的证据,当前对于乳腺钼靶筛查的争论都是基于过时的随机对照试验,并没有显著证据表明钼靶筛查的利大于弊。因此,他们向瑞士政府建议逐渐淘汰乳腺钼靶筛查项目。 英国专家组根据已经发表的随机对照试验结果研究发现,1万名筛查的女性中,有43名免于乳腺癌死亡,129名因过度诊断而接受不必要的治疗,其余无生存获益。 挪威研究人员进行了钼靶筛查的观察性研究,他们发现1万名筛查的女性中,有27人免于乳腺癌死亡。该结论再次证实钼靶筛查的获益十分轻微,但害处确实存在,包括过度诊断、心理压力和高昂的医疗费用。 专家建议,应给女性提供关于钼靶筛查更均衡的信息以便帮助她们判断是否接受筛查。

参考文献:BMJ 2014

物种在延续的过程中,下一代在传承上一代基因时通常会遗传到一些新的基因突变,而这是分子进化、保持遗传多样性和适应性所必需的事件。研究显示,人类平均每一代的突变遗传率为每碱基对1.2×10−8。此外,年龄大一些的父亲可能将更多的基因突变遗传给后代,其生育年龄平均每增加1岁,会使基因突变多出2个。而且男性在基因突变的遗传中具有更大的影响,其遗传的突变数量是女性的3~4倍。 最近,牛津大学的科研人员发现,黑猩猩群体中同样存在这样的遗传偏倚。但雄性在突变遗传中的作用更大,其生育年龄平均每增加1岁,会使基因突变多出3个,而且其突变遗传数量是雌性的7~8倍。

参考文献:Science 2014

《英国医学杂志》一项研究显示对于急性缺血性卒中(CIS)患者,4.5小时内进行溶栓治疗预后良好。德国研究人员对CIS患者使用重组组织型纤溶酶原激活剂(rtPA,可激活纤溶酶原溶解血栓)治疗时间和卒中预后的相关性展开研究,将有着1040万名居民的一个德国西南部的州的148家医院纳入研究。研究人员对其中84439例CIS患者数据进行荟萃分析,12%进行rtPA治疗,88%未经rtPA治疗。研究显示4.5小时之内使用rtPA治疗都是有效的,1.5小时内rtPA治疗最好(OR=2.49),超过4.5小时rtPA治疗的获益将被不良反应抵消(OR=1.25)且死亡率增加(OR=1.45)。研究人员称在临床上,早期rtPA治疗预后良好,rtPA的治疗时间对预后很重要,应该采取一切措施缩短患者从入院到开始静脉溶栓治疗的时间。

参考文献:BMJ 2014

美国凯斯西储大学生物医学工程系的Margaret M. Lashof-Sullivan等研究人员发现,爆炸后静脉注射止血纳米粒子能提高伤者生存率。 爆炸伤会导致难以控制的多器官出血,占战争相关伤害的79%。无论是在日常生活中,还是在战争中,流血不止都是死亡的主要原因之一。为了挽救生命,必须迅速止血。研究人员研制出了一种可静脉注射的止血纳米粒子。在小鼠遇到爆炸后不久(爆炸后1小时),给小鼠静脉注射止血纳米粒子可明显提高小鼠的生存率,而且在治疗的三周内并没有出现由于治疗产生的并发症。该研究结果表明,这种止血纳米粒子可以挽救更多的生命,从根本上改变创伤治疗与护理的方法。

参考文献:PNAS 2014

美国约翰•霍普金斯大学医学院的Mark S. Sulkowski等研究人员发现,索非布韦(Sofosbuvir)联合利巴韦林可有效治疗HCV/HIV共感染患者。 HCV和HIV合并感染会增加肝硬化发生率以及总死亡率,治愈HCV可以改善临床预后和生存率。 2012年8月至2013年11月,研究人员在美国和波多黎各的34家研究中心开展了一项非盲、非随机、无对照的Ⅲ期临床研究,, 评估基因1、2或3型HCV合并HIV感染患者的治疗效果,治疗方案为400mg索非布韦联合利巴韦林,其中HCV基因2、3型的初治患者治疗12周,HCV基因1型患者与HCV2、3型的复治患者治疗24周。同时给予部分患者抗逆转录病毒治疗(ART)。 结果显示,复治患者使用试验方案的疗效更好,HCV基因2、3型患者的持续病毒学应答率(SVR)分别为92%(22/24)和94%(16/17)。

参考文献:JAMA 2014

瑞士伯尔尼大学医院的Windecker S博士等荟萃分析了1980年至2013年期间发表的有关单纯药物与血运重建(联合药物治疗)对照治疗稳定型冠心病患者的随机试验数据,以评估血运重建是否能更显著改善临床预后。研究共纳入100个试验的93553例患者,随访262090病人年。 结果显示,与药物治疗相比,联合冠状动脉旁路移植术(CABG,RR=0.80)和新一代药物洗脱支架(DES)的全因死亡率均显著降低(依维莫司:0.75,;佐他莫司:0.65),而普通球囊血管成形术、金属裸支架和早期DES不能改善患者的生存率。此外,与药物治疗比较,CABG和各类支架均能明显降低后续的血运重建患者比率。 该研究认为,与药物治疗相比,新一代药物洗脱支架能更显著改善稳定型冠心病患者的生存率。

参考文献:BMJ 2014

美国印第安纳大学医学院的Kurt Kroenke等研究人员发现,远程监护管理能改善患者慢性肌肉骨骼疼痛。 研究人员进行了一项名为阶梯治疗优化疼痛护理效果(SCOPE)的研究,在2010年6月到2012年5月期间,纳入了250例至少是中等程度肌肉骨骼疼痛——简明疼痛量表评分(BPI)≥5分的慢性疼痛患者(疼痛3个月以上),随访至2013年6月。患者被随机分配到干预组(n = 124)和常规护理组即对照组(n = 126),干预组接受12个月的远程监护管理,通过阶梯治疗来优化止痛剂。干预组和对照组的BPI评分基线水平相近, 分别为5.31 和5.12。结果,在随访12个月时,干预组比对照组的BPI评分低1.02分,分别为3.57和4.59分。

参考文献:JAMA 2014

2014年5月27日,英国欺诈重案办公室(SFO)正式对葛兰素史克(GSK)发起刑事调查。而GSK也表示:“公司致力于遵循最高道德标准开展商业活动,并将继续与SFO全力合作。” 而在此前的几周内,中国警方刚向GSK正式提出行贿的指控。在发现GSK职员涉嫌贿赂政府和医院后,中国政府就对该公司展开了调查。早在2013年7月,中国警方就宣布GSK的高管具有行贿和逃税的犯罪行为。2014年5月14日,中国湖南长沙警方宣布结束对GSK为期10个月的调查,并将调查结果提交给检方。 此外,GSK在其他国家也同样面临着被指控贿赂的困境,这些国家包括伊拉克、约旦、黎巴嫩和波兰。

参考文献:BMJ 2014

脑卒中患者如果需要接受非心脏的手术,该如何选择手术时机呢?对此,丹麦哥本哈根大学的一项研究证实,卒中病史会增加患者术后不良事件的发生风险,尤其当手术开展于卒中后9个月内时风险更大。而卒中与手术的间隔在9个月以上,则风险相对较低,且趋于平稳,但仍高于没有卒中史的人。 这项队列研究在丹麦全国纳入了逾48万20岁以上的非心脏择期手术患者。 研究显示,术前没有卒中史的患者术后严重心血管不良事件(MACE)的发生率为4.1‰,而有卒中史的患者MACE率高达54.4‰。与无卒中史者相比,卒中发生在术前3个月内、3~6个月以及12个月以上的患者术后MACE风险依次递减。术后30天死亡率也基本保持着与MACE率相似的模式。分析显示,卒中9个月后行手术者各项风险趋于稳定。

参考文献:JAMA 2014

鼻咽癌起源于鼻后、咽喉上部鼻咽的上皮层,有着明显的种族分布和地理分布。不同于乳腺癌和结肠癌这些已得到广泛研究的癌症,当前对于鼻咽癌的分子生物学方面的认识有限。来自新加坡国立大学癌症科学研究院的科学家们组成了一个研究小组,对128例鼻咽癌患者进行全外显子组测序、定向深度测序以及单核苷酸多态性阵列分析,结果发现了与鼻咽癌相关的1个独特突变标记以及9个显著的突变基因。研究人员通过整合分析发现,这些基因损伤影响了多个重要的细胞过程和通路,包括核染色质修饰、ERBB-PI3K信号通路,以及细胞自噬机制。该研究为理解鼻咽癌的病理机制和发展新的疗法奠定了分子生物学基础。

参考文献:Nat Genet 2014

代谢与衰老有着内在联系。与随意进食相比,持续进行饮食限制可延长生命和延迟年龄相关疾病的发生。美国加利福利亚大学分子生物学研究所的Randall M.Chin等人发现,α-酮戊二酸(α-KG)可延长秀丽隐杆线虫的寿命。α-酮戊二酸是三羧酸循环代谢信号通路的一个组成部分,可以与ATP合酶β亚单位结合,从而抑制ATP合酶的活性。ATP合酶是线粒体电子传递链复合物V,是细胞中主要的能量生成器,在进化过程中高度保守。α-KG通过抑制ATP合酶活性,导致ATP含量降低,耗氧量减少,以及细胞自噬增加。研究发现,相比于未处理对照组,α-酮戊二酸将处理组线虫的寿命延长了50%。该研究为预防与治疗衰老及年龄相关疾病提供了新的策略。

参考文献:Nature 2014

美国多家研究中心合作完成的一项研究证实,合适的时机给予干扰素能够有效“抗击”艾滋病毒,阻止艾滋病的进展。相关研究论文发表于《自然》杂志。 在该研究中,研究人员观察了干扰素对感染猴免疫缺陷病毒(SIV)的恒河猴的治疗效果。最初的发现令人非常困惑:给予1型干扰素(IFN-Ⅰ)在模型恒河猴体内可产生有益和有害双重效应。在SIV感染初期给予猴子干扰素,后者可通过免疫炎症反应来阻碍病毒感染;但之后再给予干扰素,会诱导IFN-Ⅰ脱敏,抗病毒基因表达下降,导致SIV病毒库增大,并促进CD4 T细胞消亡。 因此,操纵患者体内的IFN信号通路来治疗艾滋病的临床结果很难预测,在人类研究中应用这一治疗方式必须慎之又慎。

参考文献:Nature 2014

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