『手牵手医学新知』第二百二十七期
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化疗药物被广泛用于肿瘤治疗。但化疗药物究竟对免疫系统有何影响呢? 最近,法国的研究人员发现,吉西他滨(Gem)和5-氟二氢嘧啶(5FU)这2种化疗药物除了能够选择性清除MDSCs,还能激活MDSCs中NLrp3依赖性半光天冬酶-1活性复合物,称为炎性复合体,从而促使IL-1β的产生。而IL-1β会折损机体的抗癌免疫力。IL-1β能促使CD4+ T细胞产生IL-17,而IL-17有促肿瘤血管生成的属性,这恰恰限制了5FU的抗癌功效。研究人员发现,Gem和5FU在Nlrp3-/-或Casp1-/-的小鼠或IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)处理过的野生小鼠体内具有更佳的抗癌疗效。 该研究表明,化疗药物通过激活MDSCs中的Nlrp3炎性体,限制了化疗的抗癌疗效。利用IL-1Ra能够改善化疗疗效。

参考文献:Nature Medicine 2013

CCR5是种散布于T细胞、巨噬细胞和树突细胞表面的受体,HIV正是借助了CCR5得以进入T细胞,从而实现复制、传播,引起感染,导致形成艾滋病。纽约大学医学院的Francis Alonzo III等研究发现,CCR5也是金黄色葡萄球菌白细胞毒素ED(LukED)的结合位点。LukED结合CCR5后,打孔通过免疫细胞细胞膜,引起细胞快速死亡。进一步研究证实,白细胞毒素依赖的细胞杀伤作用能被CCR5受体拮抗剂所阻断,包括抗HIV药物马拉维若。尤为重要的是,CCR5缺陷小鼠对致命性金黄色葡萄球菌感染耐受,这更突出了CCR5在金黄色葡萄球菌致病中的重要性,而这可能成为治疗靶点。

参考文献:Nature 2013

确定当代人群中每种变异出现的时间对于了解人类的进化史很重要,也有助于发展新型的疾病基因鉴定方法。人类基因变异的大规模调查显示,许多基因变异出现了增长趋势。为了更加量化这些变异的“年龄”,华盛顿大学的研究人员重新对6515位欧裔美国人和非裔美国人的15336个基因进行了测序,结果推测出了1146401个常染色体的单核苷酸变异(SNVs)的“年龄”。他们估计大约有73%的全蛋白编码SNVs和大约86%的有害SNVs大约是在过去的5000~10000年间出现的。各种不同信号通路中的有害SNVs的平均“年龄”大相径庭。此外,疾病基因所含有的这些新型的有害SNVs的比例显著高于其他基因。此外,对比非裔美国人,欧裔美国人群在遗传疾病基因中含有过量的有害变异。

参考文献:Nature 2013

美国加利福尼亚大学霍华德休斯医学研究所的研究人员利用一种小鼠模型,揭示了B细胞在脾脏的发育过程,及其对内源性抗原产生免疫耐受的机制。该小鼠模型体内的B细胞在Nur77调控区的控制下,BCR信号可以迅速诱导绿色荧光蛋白表达,体内B细胞成熟期抗原依赖和抗原非依赖的BCR信号事件能够被可视化。 结果表明,脾脏中发育阶段B细胞会遇到抗原,反过来这种抗原暴露可以调节B细胞中BCR信号的应答,这至少部分是通过下调表面IgM(而非IgD BCR)的表达和通过调整基本钙水平实现的。相反,在初始成熟T细胞中却没有类似的过程发生。

参考文献:Nature 2012

为探究脐血移植(CBT)后自身免疫性疾病(AD)的发生率、危险因素及治疗转归,法国巴黎第七大学的Thomas Daikeler等开展了一项回顾性分析。 共纳入18个国家37个中心的778例接受CBT的患者,52例患者在其后的212天内发生至少一种AD,其中41例患者发生血液系统AD,最常见的是自身免疫性溶血性贫血(AIHA)和免疫性血小板减少症(ITP)。CBT后1年ADs的累积发病率为5.0% ±1%,5年累积发病率为6.6%±1%。多变量分析显示,导致AD的主要危险因素为非恶性肿瘤行CBT;发生血液系统AD的患者最常使用激素、利妥昔单抗及环磷酰胺等药物治疗。52例患者中的6例最终死亡。 该研究表明,脐血移植后可发生危及生命的AD,主要是血液系统AD。

参考文献:Blood 2013

人体肠道内有数以亿计的微生物,它们通过代谢生物异源物质(包括抗生素等药物)影响我们的健康。哈佛大学的Corinne Ferrier Maurice等通过流式细胞术、16S rRNA基因测序和元转录组学等技术,鉴定出肠道中包含一组特殊活性的微生物,主要是厚壁菌群,短期暴露于生物异源物质可以显著影响该活性菌群的结构、生理状况和基因表达。生物异源物质的应答基因发现于多个细菌门,它们编码的物质与抗生素耐药性、药物代谢和应激反应途径等相关。这些发现表明,生物异源物质可能对宿主起着意想不到的作用,提示个体化治疗应该考虑到个人肠道菌群的异同。

参考文献:Cell 2013

大多数医生认为,心肺复苏(CPR)持续15到20分钟以上是徒劳的,生存机会近乎零。而美国费城儿童医院重症医学科主任Robert Berg等开展的一项大型儿童研究表明,将CPR时间延长至35分钟以上,与更高的无神经功能损伤存活率有关。该结果与最近一项成人研究的结果相似。 2000年~2009年间,美国和加拿大328家医院的3419例心脏骤停后接受心肺复苏的儿童(平均年龄4.9岁)入组。结果显示,CPR持续时间与出院时存活独立相关。12%复苏时间超过35分钟的患儿存活至出院,在特定患者群,CPR35分钟以上的存活率高达16.2%。近2/3延长CPR后存活的患儿神经预后良好。心脏外科手术的患者存活率及良好神经结局率最高。

参考文献:BMJ 2013

韩国首尔国立大学的Seung-Kwon Myung等对通过对50项随机对照试验的294478名参与者进行系统回顾和荟萃分析发现,没有证据显示补充维生素和抗氧化剂可预防心血管疾病。在预防的种类、维生素和抗氧化剂种类、心血管事件种类、试验设计、方法学质量、治疗持续时间、对照组种类、单药补充或与其他药联合补充等亚组分析同样显示无效。对于心血管事件的亚组分析表明,补充维生素和抗氧化剂轻微增加心绞痛的发生,低剂量维生素B6轻微减少主要心血管事件的发生。但此类有益或无益的结果在高品质随机对照试验中不存在。

参考文献:BMJ 2013

威罗菲尼(vemurafenib)是罗氏公司生产制造的一种抗黑色素瘤新药。来自加州大学旧金山分校、美国诺华生物医学研究所和苏黎世大学医院的研究人员近来在《Nature》杂志撰文称,肿瘤细胞长期暴露于威罗菲尼容易导致抗药性的产生,更可怕的是这还会导致肿瘤细胞对威罗菲尼产生“依赖”,即威罗菲尼不但不能杀伤肿瘤,反而会促进肿瘤生长。但是,间歇给药则可以避免上述结果,推迟或避免药物依赖性的产生。研究人员是在小鼠模型研究中发现上述现象的。威罗菲尼给药一定时间之后,癌细胞反而开始利用这种药物来制造更多的癌细胞,这就使得一直吃药的小鼠肿瘤先缩小、后疯长,并且耐药。

参考文献:Nature 2013

意大利理工学院的 Contestabile A等开展的一项研究显示:锂可改善小鼠唐氏综合症症状,包括情境学习、空间记忆、事物辨别等测试任务中的表现。锂是治疗情绪障碍的常用药物。唐氏综合症和其他神经精神疾病主要是因为海马神经元受损。该研究发现,锂缓解小鼠唐氏综合症有效剂量与锂治疗人类情绪障碍有效剂量范围一致。研究表明,锂可能主要是通过恢复海马神经元再生而缓解唐氏综合症患者认知障碍等症状的。

参考文献:J Clin Invest 2013

英国伯明翰大学的Janesh Gupta等开展的一项多中心、随机对照研究发现,左炔诺孕酮宫内释放系统和传统药物治疗都可以改善女性月经过多症状,但前者对女性生活质量改善更为有效。 571名月经过多妇女被随机分配至左炔诺孕酮宫内释放系统或传统治疗组,主要评估病人 “月经过多的多属性量表”得分(MMAS)。随访2年,左炔诺孕酮宫内释放系统组比常规治疗组MMAS评分改善更显著(平均改善组间差异13.4,P<0.001),生活质量评分改善更显著,继续使用左炔诺孕酮宫内释放系统组女性患者更多(64% vs 38%,P<0.001)。

参考文献:N Engl J Med 2013

转移性甲状腺癌常用放射性碘治疗,但预后差。美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Alan Ho等开展的一项研究表明,对于放射性碘难于治疗的甲状腺癌,丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂司美替尼(Selumetinib)可有临床意义地增加其碘摄取及滞留,对RAS突变型效果更显著。 共24名患者入组,9名患者肿瘤为BRAF突变型,5名患者肿瘤为NRAS突变型。结果显示,20名患者中,司美替尼增加了12名患者对碘-124的摄取,其中4人携带BRAF突变, 5人携带NRAS突变。

参考文献:N Engl J Med 2013

国立台湾大学医学院的Jyh-Ming Liou等开展的一项随机、多中心、开放试验表明,序贯疗法可替代标准三联疗法作为幽门螺杆菌(Hp)感染的标准一线治疗。 台湾地区900例Hp感染患者入组,由电脑随机分配,接受10天序贯疗法(S-10,前5天应用兰索拉唑60 mg、阿莫西林2 g;后5天应用兰索拉唑60 mg、克拉霉素1g和甲硝唑1g);14天序贯疗法(S-14,前7天应用兰索拉唑60 mg、阿莫西林2 g;后7天应用兰索拉唑60 mg、克拉霉素1g和甲硝唑1g);14天标准三联疗法(T-14,兰索拉唑60 mg、阿莫西林2g和克拉霉素1g)。结果显示,S-14组、S-10组及T-14组的Hp根除率分别为90.7%、87.0%和82.3%,且不良反应发生率无显著差异。

参考文献:Lancet 2013

阿尔茨海默症(AD)与大脑实质中β淀粉样蛋白(Aβ)的积聚有关。AD患者由于不能清除这一毒性多肽,从而导致其在大脑中积聚。那些能够刺激免疫系统清除Aβ的化合物可能成为治疗AD的潜在药物。单磷脂酰A(MPL)是一个LPS-来源的Toll样受体4激动剂,具有独特的免疫调节能力。加拿大魁北克拉瓦尔大学医学中心研究中心的Jean-Philippe Michaud等研究发现,重复静注给予APPswe/PS1小鼠MPL,能够显著改善AD相关病理进程。MPL能够降低这些小鼠大脑中的Aβ负荷,增强意识功能。MPL能够诱导神经细胞的吞噬反应,并触发中度炎症反应。该研究表明,Toll样受体4 激动剂MPL或可用于AD的治疗。

参考文献:PNAS 2013

意大利维罗纳大学的Antonio Lasalvia 等对35个国家的抑郁症患者开展的横断面研究显示,抑郁患者普遍被歧视。对抑郁症患者的歧视会阻碍其社会参与和职业发展,而隐藏患病事实会阻碍患者寻求帮助和接受有效治疗。 1082位抑郁症患者完成调查,79%至少经历一次歧视、37%曾经因此终止恋爱关系、25%终止申请工作、20%终止申请教育或培训。研究发现,受试者受歧视程度与以下因素相关:多次抑郁发作、至少有一次精神病院住院史、社会地位较低(丧偶、分居或离婚、无薪就业、求职中、失业)。

参考文献:Lancet 2013

53名参加临床试验的受试者致欧洲药品管理局(EMA)的一封公开信指出,对临床试验公开的缺乏监管辜负了他们的信任。他们要求当局确保20世纪80年代以来发布的所有临床试验的方案和结果可被公众获得。 信中写道,由于公司和研究人员可以扣住临床试验结果不公开,“从成千上万受试者身上得到的发现就可能无法被医生、其他研究人员及监管者这些钻研某一疾病或制定治疗决策的人所获取。这还意味着某些试验可能会在未来被重复开展。” 慈善团体Sense About Science的主席Tracey Brown表示,“没有理由拖延临床试验结果的全面公布。这将对患者、健康工作者、医生、药学家、监管者及研究人员都有巨大好处,给现在的治疗决策以及未来策略的研究带来好处,并将鼓励更多人参与临床试验。”

参考文献:BMJ 2013

在过去几十年间,来自侵袭物种的竞争已经导致美国本土蚊子的数量不断减少,但是本土蚊子正朝着抵抗侵袭者的方向进化。20世纪80年代,亚洲虎蚊(白纹伊蚊)到达并扩散到了整个美国东南部。这种蚊子通过生殖干扰(雄性亚洲虎蚊与雌性埃及伊蚊交配后抑制雌蚊产出后代)消灭本土导致黄热病的埃及伊蚊。美国佛罗里达大学的Irka Bargielowski及其同事将雌性埃及伊蚊暴露于雄性亚洲虎蚊,探寻授精证据。结果发现,这两种蚊子共存区域的雌性埃及伊蚊比未被侵袭地区的雌性埃及伊蚊不易被亚洲虎蚊授精,进化出了对生殖干扰的抵抗能力。这一结果提示了本土埃及伊蚊种群恢复的可能性。

参考文献:PNAS 2013

利用一种新的冷冻保存技术,东京海洋科学与技术大学Goro Yoshizaki教授领导的研究团队成功在虹鳟鱼体内培养出山女鳟鱼的精子和卵子,并利用这些精子和卵子在虹鳟鱼体内繁殖出了山女鳟。这一技术使得永久保存濒危鱼类成为可能。 早在2006年,日本《朝日新闻》就报道了Yoshizaki的“借腹生鱼”技术。这一次,该研究团队在保存原始生殖细胞方面获得了更进一步的突破。研究人员向山女鳟的精巢注入保存液,然后用液氮冷冻。约两个月后解冻,从中提取出能演变成精子的精原细胞,将其注入虹鳟幼鱼的精巢和卵巢内。

参考文献:PNAS 2013

利拉利汀(linagliptin)由美国礼来公司与德国勃林格殷格翰公司共同研发,该药属于二肽基肽酶(DPP)-4抑制剂,通过提高肠促胰岛素水平,刺激胰岛素释放来控制血糖。2011年8月该药通过了欧盟许可,已在包括美国和日本在内的30多个国家出售。在德国,由于价格问题,迄今为止还未出售。德国药物评审局(IQWiG)近期发表声明称,利拉利汀不优于同类降糖药。IQWiG指出勃林格公司目前还没提交相关对比研究,如利拉利汀与磺脲类药物的对比研究等。德国联邦联合委员会药品部门负责人Thomas Mueller指出,IQWiG的评估并不代表最终结果,最终结果要由德国联邦联合委员会(FJC)进行裁决,一旦FJC裁定利拉利汀不优于同类降糖药,那么在德国,利拉利汀只能按照同类降糖药的价格出售。

参考文献:BMJ 2012

为和解美国证交会(SEC)对礼来子公司违反《美国反海外腐败法》的指控,美国礼来公司同意支付2940万美元(非法得利1400万美元、判决前利息670万美元、民事罚金870万美元)。该指控与礼来在巴西、中国、俄罗斯、波兰的公司贿赂该国政府官员或医生有关。在巴西,礼来子公司经常给经销商折扣,经销商可能以更高价格将礼来产品转售给政府和私人购买者,并从中获取利润。在中国,销售代表经常向医生提供娱乐、宴请及礼品等以鼓励医生在处方中多开礼来产品。在俄罗斯,礼来子公司与多个俄罗斯政府官员和经销商有关的第三方签署虚假销售协议,并向第三方进行不当付款。美国证交会的起诉书还称,早在1994年就发现礼来的贿赂行为,但直到2004年才对其子公司的行为进行阻止。

参考文献:BMJ 2012

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