『手牵手医学新知』第三百一十三期
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我们都知道,相比于正常人,大麻吸食者负面情绪更为明显,生活态度也不积极。一方面,这与大麻吸食者较低的奖励敏感性相一致;另一方面,也与其易怒的脾气相一致。为了研究大麻对人类大脑的影响,美国科学家Volkow等比较了24名大麻吸食者和24名正常人使用哌醋甲酯(一种提高胞外多巴胺的药物)后的大脑反应性。结果发现,大麻吸食者对哌醋甲酯的多巴胺(DA)反应低下,包括纹状体分布体积下降程度的减弱。上瘾越重的人,腹侧纹状体中DA的反应越弱。这个现象不能模棱两可地归因于DA释放的下降(因为非取代结合力的下降并没有减弱),而恰恰反映了下游突触后效应——腹侧纹状体(大脑奖励区域)可能参与了大麻导致的负面情绪和成瘾行为。

参考文献:PNAS 2014

人体内既有“好”脂肪,也有“坏”脂肪。好脂肪是指能够燃烧卡路里的棕色脂肪组织(BAT);而坏脂肪就是白色脂肪组织(WAT),它将脂质作为能量储藏起来,但一旦过度,便形成了肥胖。当棕色脂肪细胞在白色脂肪中发育,我们便称之为米色脂肪细胞。在人体内对这些不同的脂肪细胞亚型进行分类对于揭示肥胖及其合并症(如2型糖尿病)背后的机制来说非常重要。近期,Siegfried Ussar等发现了3个白色、米色和棕色脂肪细胞的新表面标记——ASC-1、PAT2和P2RX5。这些标记分子最初是通过计算机进行选择的,然后在小鼠WAT和BAT中得到确认,最后在人类脂肪组织活检中得到证实。ASC-1、PAT2和P2RX5位于脂肪细胞质膜,因此可以成为定位人体脂肪并进行治疗的主要靶点。

参考文献:Sci Transl Med 2014

结肠直肠癌是世界范围内的第三大癌症。Wnt信号通路是维持肠道干细胞稳态的关键调节子。Wnt信号诱导的两个靶基因c-MYC和c-JUN编码的转录因子具有潜在致瘤性。去泛素化酶USP28能够稳定致癌因子,包括子c-MYC。然而,USP28在肿瘤发生尤其是在肠内肿瘤中的贡献目前还未可知。 英国伦敦癌症研究所的Markus E. Diefenbacher等人利用遗传小鼠模型发现,USP28能够对抗c-MYC的泛素依赖性降解。缺失USP28基因的小鼠并未出现明显的表型。在结直肠癌小鼠模型中,USP28基因缺失动物的肠内肿瘤更少。更为重要的是,USP28缺失能够降低肿瘤体积和显著延长小鼠生命。研究人员还发现,USP28作为C-myc的靶基因,在小鼠和人类肠道肿瘤中高表达。USP28缺失促进肿瘤细胞分化,并且伴随细胞增殖降低。因此,抑制USP28的活性或许可能成为结直肠癌治疗的潜在靶点。

参考文献:J Clin Invest 2014

虽然美金刚与克他命都是N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)拮抗剂,但临床数据表明,美金刚并不能发挥快速的抗抑郁作用,其原因目前尚不清楚。德克萨斯大学西南医学中心的Erinn S. Gideons等人发现,克他命而非美金刚在行为学模型动物中表现出抗抑郁样作用。研究人员发现,克他命和美金刚都能够在缺乏Mg2+的情况下有效阻断NMDAR介导的突触后电流。然而,在细胞外Mg2+生理水平下,克他命和美金刚在静息状态下阻断NMDAR功能方面所表现出的作用大为不同。美金刚并不能抑制真核生物延长因子2或BDNF的次级表达,而这些因子在克他命介导的抗抑郁效果中发挥关键作用。这些结果表明,克他命和美金刚在NMDAR介导的神经传递中发挥的效果不同,这可能是克他命有快速抗抑郁作用、而美金刚没有的原因所在。

参考文献:PNAS 2014

白塞病(BD)是一种多系统炎性疾病。由组织相容性复合体(MHC)中的HLA-B基因编码的人类白细胞抗原蛋白HLA-B*51是已知最强的BD遗传风险因素。美国国立卫生研究院的Michael J. Ombrello等人检测了1190例BD患者和1257例对照的MHC区域的单核苷酸多态性(SNP),这些单核苷酸多态性来源于直接获得的HLA-B基因座类型和根据BD相关的多态氨基酸残基预测的经典HLA类型。通过对SNP图谱进行logistic回归分析,研究人员确定了一个HLA-B/MICA区域,该区域位于HLA-F和HLA-A之间,与BD独立相关。研究发现一些MHC-I的蛋白残基意味着疾病的易感性增强,如HLA-B*51,-A*03,-B*15,-B*27,-B*49,-B*57, 及-A*26 等位点,这些位点均能独立增加BD风险。这些氨基酸残基可能与肽类结合位置有关,并直接影响与杀伤性免疫球蛋白类受体的结合。这些信息为白塞病的发病原因提供了新的视角。

参考文献:PNAS 2014

肿瘤抑制基因p53在调节由于端粒功能紊乱引起的生长抑制中起着重要作用。耶鲁大学医学院的Romi Gupta等研究人员发现,在多种癌细胞系以及小鼠异种移植中,p53靶基因——周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A(CDKN1A,p21WAF1/CIP1)的缺失会增加诱导凋亡,并伴随端粒酶抑制。这一作用具有高度的p21特异性,缺失其他关卡蛋白或周期蛋白依赖性激酶抑制剂不会影响细胞凋亡。在端粒酶中,抑制的细胞缺失p21会导致E2F和p53调节的细胞凋亡调节器的转录激活,从而导致细胞凋亡增加。通过基因手段或药理作用同时抑制端粒酶与p21可协同抑制肿瘤生长。如果将端粒酶和p21的抑制与恢复p53抑癌基因活性的药理方法相结合,那么该方法也适用于p53基因突变的癌症。总而言之,同时抑制端粒酶和CDKN1A既能治疗野生型肿瘤,又能治疗p53突变型肿瘤。

参考文献:PNAS 2014

特发性腹膜后纤维化(RPF)是一种较为罕见的疾病,其特征为纤维炎性物质从腹主动脉和髋动脉扩散至周围的腹膜后腔。近日,《内科学年鉴》刊登的一项病例对照研究表明,石棉和吸烟是RPF的风险因素。 研究纳入90例特发性RPF患者,并根据年龄、性别以及居住地区匹配了270名对照参与者。结果显示,石棉暴露史与特发性RPF相关(OR=4.22)。相比于不吸烟的参与者,现行吸烟者(OR=3.21)和过往吸烟者(OR=2.93)的发病率都更高。研究还发现,烟草烟雾与职业性石棉暴露(OR=12.04)以及职业外石棉暴露之间(OR=8.42)存在倍增效应。 该研究表明,暴露于石棉或烟草烟雾皆可导致特发性RPF风险增高,且风险存在倍增效应。因此,研究人员建议那些在工作中不得不接触石棉的人,应定期体检和筛查,至少应避免吸烟。

参考文献:Ann Intern Med 2014

英国剑桥大学的研究人员发现, PALB2基因的功能缺失突变是引起遗传性乳腺癌的重要因素,该研究结果发表在《新英格兰医学》杂志上。 研究人员分析了154个家庭的362名成员患乳腺癌的风险,这些成员的PALB2基因均存在突变。研究结果表明,40岁以下的突变携带者的乳腺癌发病率比正常人高8~9倍,40~60岁突变携带者的乳腺癌发病率比正常人高6~8倍,而60岁以上的突变携带者的乳腺癌发病率比正常人高5倍。50岁以下突变携带者的累积患病风险为14%;70岁以下为35%。该研究结果表明,PALB2基因突变会增加乳腺癌发生风险,且突变携带者的患病风险会随着年龄的增长而不断累积。

参考文献:N Engl J Med 2014

为评估白蛋白用于成人败血症扩容和复苏治疗(有没有改善基线低蛋白血症)的安全性和有效性,研究人员对PubMed、公共医学中心、网络科学、OvidSP、Cochrane图书馆、临床试验网站等数据库中的数据进行了回顾分析、荟萃分析和序列分析。 研究共纳入18篇文献报道的16个主要临床试验,其中包括4190名成人败血症、严重败血症或败血性休克患者。平均年龄为60.8岁的患者接受人血白蛋白70.0g/d作为扩容或复苏治疗的一部分,平均接受3天白蛋白。白蛋白组和对照组死亡的相对危险度相似,白蛋白的应用无相对获益。无明显证据显示白蛋白与晶体溶液或胶体溶液相比有显著差异。 本研究中,人血白蛋白用于成人败血症扩容与复苏治疗未能有效降低全因死亡率,亦没有检测到白蛋白安全性的负面信号,该结论不支持其临床应用。

参考文献:BMJ 2014

美国研究人员对大学生的科学、技术、工程和数学(STEM)几个学科成绩的研究显示,课堂上老师的授课方式对学生成绩有明显影响。 自900多年前大学在西欧建立以来,讲课就是一种主要的授课模式,这种模式以教师为中心,通过“讲”来教学,重在“阐述”。但学生必须要建立自己的知识体系,由此产生了建构主义学习理论,强调学习过程中学习者的主动性、建构性,这使得传统教学模式受到挑战。 美国华盛顿大学和缅因大学的研究人员对225项研究开展的荟萃分析显示,在活跃的课堂设计下,学生的考试成绩平均提高了约6%,与之相比,采用传统讲课方式的班级,学生的不及格率是其1.5倍。 该研究对一直以来的以“讲”为主的授课方式提出了质疑,提倡在课堂上进行活跃的学习。

参考文献:PNAS 2014

美国男性骨质疏松性骨折(MrOS)研究显示,在WHO骨质疏松诊断标准外扩大药物治疗指征,会导致需要药物治疗来预防骨折的男性猛增,而事实上额外增加的需治男性10年内发生骨折的可能性并不高,扩大治疗指征可能会导致过度诊断和过度治疗。 MrOS纳入了5880名65岁以上的男性。结果显示,130名男性(2.2%)被WHO定义诊断为骨质疏松,而应用另一种更宽泛的NOF定义后又有422人被诊断为骨质疏松,NOF定义下的总体患病率为9.4%。而实际观察到的10年髋关节骨折率,在WHO标准下查出的骨质疏松患者中为20.6%、NOF额外诊出的患者中仅为6.8%。严重骨质疏松性骨折的发生也如此。 研究表明,WHO骨质疏松标准诊断出的男性患者在未来10年内骨折的风险最高,他们最可能从预防性治疗中获益。

参考文献:BMJ 2014

宾夕法尼亚大学Abramson癌症中心的Marcia S Brose教授等人研究发现,对于放射性碘治疗(即碘131治疗)抵抗的局部晚期或转移性分化型甲状腺癌患者,索拉非尼可改善上述患者无进展生存期。该研究为多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床实验,将18个国家77个中心417名患者纳入研究,患者以1:1的比例被随机分配到索拉菲尼组(400mg,口服,每天2次)和安慰剂组。结果发现,索拉菲尼组的中位无进展生存期(10.8个月)比安慰剂组(5.8个月)明显延长。大部分不良事件可控,索拉非尼不良事件多为手足皮肤反应(76.3%)、腹泻(68.6%)、脱发(67.1%)、皮疹或脱屑(50.2%)。研究人员称,放射性碘难治性和恶性分化型甲状腺癌往往预后不良,目前没有标准的治疗方法,索拉菲尼或可成为这类患者治疗上的新选择。

参考文献:Lancet 2014

比利时鲁汶大学的Séverine Vermeire教授等人开展的一项研究发现,单克隆抗体etrolizumab治疗中重度活动性溃疡性结肠炎具有一定疗效。 溃疡性结肠炎(UC)是一种慢性非特异肠炎,当皮质激素类药物和氨基水杨酸盐治疗无效后,常采用免疫调节剂治疗,但有效率很低,而且非选择性免疫抑制会增加严重感染以及诱发癌症的风险。Etrolizumab是一种人源化单克隆抗体,一种选择性的免疫抑制剂。研究人员在11个国家的40个中心进行该药的2期随机双盲平行对照临床研究,纳入了124例18~75岁的患者,随机分为安慰剂组(41例),etrolizumab100mg组(39例),300mg组(39例)。结果,在治疗第10周时,100mg组和300mg组分别有8例和4例患者获得临床缓解,安慰剂组没有患者获得临床缓解。Etrolizumab为溃疡性结肠炎的治疗带来了新的希望。

参考文献:Lancet 2014

非传染性疾病(NCD)给个人、社会和卫生系统带来了巨大的负担。因此,一些国家希望在2025年将四种主要NCDs(心血管疾病、慢性呼吸系统疾病、癌症、糖尿病)引起的过早死亡率降低25%,该计划被称为25×25 目标。研究者评估了六个风险因素,通过模型试验证实其对NCD死亡率的影响。 六个风险因素为烟草和酒精的使用、盐分的摄入、肥胖、高血压、葡萄糖。研究结果表明,若该六个风险因素得到控制,在2010~2025年间,男性和女性因NCD引起的过早死亡率分别能减少22%和19%,若不加以控制,按照目前的趋势,则仅能减少11%和10%。25×25 目标能延缓或阻止3700万人的死亡,其中多数来自于低收入或中等收入国家。 从国家层面控制这六个风险因素,能使四种主要NCDs的过早死亡率接近25×25 目标。

参考文献:Lancet 2014

山东大学公共卫生学院王霞等人发现,多吃瓜果蔬菜有助于降低全因死亡率,尤其是心血管病死亡率。 王霞等人对16项果蔬相关前瞻性群组研究进行了荟萃分析,研究果蔬摄入量与全因死亡率、心血管病死亡率和癌症死亡率的关系。该研究涉及超过83万人,随访时间短则4年半,长则26年,期间有5万多人死亡。 经过临床医学、营养学、分子生物学、流行病学和统计学等方面的分析,研究人员定义了“份”为计量单位,一份蔬菜为77g,水果则为80g。研究发现,每天额外增加摄入一份果蔬,可将全因死亡率降低5%。与每天摄入少于3份果蔬的人相比,每天摄入超过5份果蔬,中风风险降低26%,但更多的摄入量则不能进一步降低死亡率。

参考文献:BMJ 2014

为了探讨吸烟致死的原因以及在监狱禁烟是否能减少与吸烟有关的死亡,美国科罗拉多大学医学院的Ingrid A Binswanger等人对美国所有的州级监狱数据做了人群回顾性分析。从司法统计局保存的2001~2011年美国监狱死亡情况报告显示,监狱里的人在吸烟相关死亡最常见的原因是肺癌和缺血性心脏病,其他还有如心脏疾病、脑血管疾病、慢性气道阻塞等。根据年龄调整的吸烟导致的死亡率和潜在生命损失率分别为360/100000和5149/100000。从2001年到2011年,美国禁烟的州由25个增加到48个。在这些州的监狱中,禁烟前吸烟有关的死亡率为128.9/100000,禁烟后则降至110.4/100000。实施禁烟的监狱,吸烟相关的死亡率降低了9%。该研究表明,吸烟会导致监狱内死亡率升高,而烟草控制政策则与降低吸烟致死率有关。

参考文献:BMJ 2014

美国维克森林医学院再生医学研究所的研究人员进行了一项开创性的研究:用先天性无阴道(MRKH)女性的自身细胞,成功在实验室培养出阴道组织,接着植入女性体内。其中两位患者已经开始来月经,说明卵巢功能正常,理论上她们可以怀孕。4位墨西哥女性(13~18岁)在2005~2008年接受了治疗。研究人员首先培育患者的自身细胞组织,外科医师在患者身体做出通道,再把实验室培养出来的阴道组织缝上去,然后人体会自然造出血管以及新细胞,人造阴道完成。8年随访中,每年活检结果显示受试者阴道有3层结构,与预期阴道结构相同,免疫学分析显示存在表型正常的光滑肌肉和上皮细胞。对这4名女性进行性功能指数问卷调查显示,她们的所有性功能指标均在正常范围内。

参考文献:Lancet 2014

在癌症模型中,含有上皮和间叶细胞元素的原代细胞器培养的应用,使得利用便捷的转化细胞系的体外操作、将精确的多向分化和体内系统生理学结合起来成为可能。美国斯坦福大学血液学系的研究人员用单一的气-液界面培养法,从小鼠结肠、胃和胰腺取材,进行致瘤突变,然后进行原代上皮和间叶细胞器培养。携带G12D突变的Kras基因表达和(或)p53缺失导致胰腺和胃的组织体发育不良,在体内移植后易产生腺癌。相反,原发性结肠类器官需要APC,p53,KrasG12D和Smad4组合突变才能在体外完成侵略性腺癌样组织学的进行性转化和在体内产生肿瘤,即建立一个结肠直肠癌的多次敲击模型。这些研究表明,在不同的胃肠道癌组织建模和进行驱动基因验证需要一个易于操作的原代细胞器系统。

参考文献:Nat Med 2014

华盛顿大学圣路易斯分校的T. A. Reese教授等人在《科学》杂志上发表文章称,免疫系统能抑制疱疹病毒,但在之后应对寄生虫时,却产生了能够重新激活疱疹病毒复制的免疫因子。 几乎每个人都会感染至少一种疱疹病毒,但并不一定发病。能感染人的疱疹病毒有8种,到目前为止仍不清楚这些病毒是如何被激活的。 T. A. Reese等研究人员发现,疱疹病毒一开始感染人体后,人体自身的免疫系统会产生γ-干扰素抑制病毒,但没有完全消除病毒。当人体免疫系统应对寄生虫或其他感染时,产生的白介素4会破坏γ-干扰素的功能,而且会直接促进休眠的病毒复活,引起人体发病。疱疹病毒可以因人体对寄生虫的免疫反应而激活,这是一种共同进化的例子。该研究将有利于研究复杂的微生物世界中的生存法则。

参考文献:Science 2014

已有研究证实,母亲在怀孕前和早期摄入叶酸可有效减少新生儿患神经管缺陷的风险。然而,目前仍不清楚到底每天需要多少叶酸才能预防神经管缺陷。 美国疾病控制和预防中心的Crider KS等人分析了来自中国的研究数据,共入组25万人,这些入组者从计划怀孕开始即服用叶酸400μg/d,直至怀孕的第三个月,使用数学模型来估测妊娠28天即神经管闭合完成时的红细胞叶酸浓度,与神经管缺陷风险之间的关联。 研究发现,在红细胞叶酸浓度较低时神经管缺陷发生的风险最高,当红细胞叶酸浓度高于1000 nmol/L时,神经管缺陷患者的发生比例明显降低。因此,该研究结果认为红细胞叶酸浓度可作为一种生物标志物预测新生儿神经管缺陷风险,1000nmol/L可作为预防新生儿神经管缺陷的阈值。

参考文献:BMJ 2014

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