『手牵手医学新知』第二百九十七期
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以色列小儿风湿病中心的Navon Elkan P等近期发表于《新英格兰医学杂志》的一项研究表明,编码腺苷脱氨酶2(ADA2)的基因隐性突变可导致结节性多动脉炎。 Navon Elkan P等对结节性多动脉炎患者家族患者(格鲁吉亚犹太裔和德国裔)进行外显子测序,以及这些家族中的非患者和其他独立患者测序,其中包括3例格鲁吉亚犹太裔和14例土耳其裔。 结果发现,在所有的结节性多动脉炎家族,血管炎均由CECR1隐性基因突变导致,该基因编码ADA2。所有格鲁吉亚犹太裔的患者均为编码Gly47Arg为纯合子突变替代,德国裔患者为Arg169Gln和Pro251Leu复合杂合突变,1例土耳其裔患者是Gly47Val和Trp264Ser复合杂合突变。在格鲁吉亚犹太裔中,Gly47Arg携带者频率为0.102,这与疾病的高患病率是一致的。

参考文献:NEJM. 2014

乙型肝炎病毒(HBV)慢性感染是导致肝细胞癌(HCC)发生的最常见的风险因子。为了更好地理解驱动HCC的进化力量,新加坡科技研究局、英国剑桥桑格研究院等研究机构的科研人员进行了一种名为near-saturating 转座子突变基因筛选方法。这一筛选过程发现了21个候选早期驱动子以及2860个晚期驱动子。这些驱动子都富含人类HCC相关信号通路中的基因,但这些基因都存在突变、表达下调或失功能,其中有1199个基因参与细胞代谢过程。

参考文献:Nat. Genetics 2014

《柳叶刀》杂志上一项研究显示,即使空气中PM2.5(直径≤2.5µm的细颗粒物)浓度在欧盟标准(PM2.5≤25μm/m³)内,长期暴露于PM2.5的空气污染中仍然会增加死亡率。Rob Beelen等人开展一项针对欧洲人群的多中心队列研究,共纳入22项欧洲队列研究,受试者超过36万人,平均随访13.9年。研究发现PM2.5每增加25μm/m³,受试者死亡风险增加7%,肺癌发生风险增加18%。就算PM2.5在符合欧盟标准内,PM2.5每增加25μm/m³,死亡率仍增加7%。研究还发现,PM2.5空气污染与男性死亡率增加相关(HR=1.14),与女性死亡率不相关(HR=0.99)。曾有研究人员主张,欧盟应加强空气污染标准,建议PM2.5不得超过10μm/m³,因此,该研究为此建议提供了依据。

参考文献:Lancet 2014

C9orf72中的六聚核苷酸扩增(HRE)——(GGGGCC)n是导致神经退行性疾病如肌萎缩侧索硬化症(ALS)与额颞叶痴呆(FTD)的主要原因。美国霍普金斯大学生物化学与分子生物学的Aaron R. Haeusler等人发现了HRE导致ALS/FTD出现病理学和缺陷的机制。HRE导致了DNA和RNA的G四联体的形成,并且促进RNA•DNA杂交(R-环)。这种结构多态性导致重复-长度依赖的HRE区域转录子缺失不断累积。这些转录重复结构以构象依赖的方式结合到核糖核蛋白。特别地,核仁蛋白选择性地结合到HRE的G四联体,并且,患者的细胞表现出核仁压力。这些结果表明,C9orf72 HRE结构多态性起始了导致ALS/FTD病理学进程,为这种重复相关的神经退行性疾病提供了基本的机制模型。

参考文献:Nature 2014

卵巢功能早衰是造成女性不育的最主要原因。但在绝大多数患者中造成卵巢早衰的原因目前并不清楚。巴黎狄德罗大学Jacques Monod研究所的Sandrine Caburet等人,运用全外显子组序列分析方法对遗传的卵巢早衰家庭进行了相关研究。结果发现,纯合子1-bp的缺失诱导了7号染色体STAG3的移码突变。STAG3是编码粘连蛋白环减数分裂特异性亚单位的基因,从而确保姊妹染色体凝聚在一起。STAG3缺失的小鼠不育,并且它们的胚胎卵母细胞在有丝分裂前期就停止发育,从而导致卵母细胞在一周之内缺失。

参考文献:NEJM. 2014

《柳叶刀》杂志发表全球慢病代谢性风险因素负担组织的一项研究报告。囊括超过18亿人的数据分析的结果显示:高血压、高血脂和高血糖等“三高”指标,会增加超重或肥胖人群的心血管风险;降低这些数值,可使因体重指数(BMI)过高所导致的心血管风险下降。 哈佛大学公共卫学院的Danaei教授等,对1948年至2005年的97项前瞻性队列研究的数据进行了挖掘,共纳入18亿受试者,包括57161例冠心病和31093例卒中患者。 结果显示,校正混杂因素后,BMI每增加5kg/m2,冠心病的风险增加27%,卒中风险增加18%。校正了血压、胆固醇和血糖指标后,冠心病的风险下降至只增加15%,卒中风险则下降至只增加4%,提示“三高”因素在BMI升高引起的冠心病和卒中风险中分别占46%和76%的作用。

参考文献:Lancet 2014

一直被患者们所迷信、依赖的抗生素其实可能并不需要在生病后立即服用。英国南安普顿大学的研究人员发现,延迟处方甚至不处方抗生素与立即处方抗生素相比,在短期症状控制上几乎没什么差别,而且,延迟或不处方抗生素都大大降低了抗生素的使用率。 这项随机对照研究中,889名急性呼吸道感染患者除了必须马上应用抗生素者外,随机分为延迟处方组和不处方抗生素组。 结果显示,立即使用抗生素组以及不处方组、延迟处方组患者的平均症状严重程度在病程第2~4天时都没有什么差别。中重度症状的持续时间在不处方组约为3天,在各延迟处方组和立即处方组都约为4天,也没有区别。而在抗生素的使用率上,立即处方组为97%,其他各组则均在40%以下。

参考文献:BMJ. 2014

灵长类动物可以在工作记忆中储存感官刺激参数从而为下一步操作进行准备。但啮齿动物中的这种能力至今未被证明。意大利国际进修学院触觉与学习实验室的Arash Fassihi等证实,大鼠也有触觉工作记忆。每一个刺激都是震动,由取样于正态分布的一系列速率值产生。为了进行这项任务,大鼠将它的胡须放置于适当位置以接受两个这种刺激,即“基本”刺激和“比较”刺激,两个刺激由一个滞后变量隔开。然后大鼠将判断哪一个刺激的速率值标准差更大。在类比实验中,人类使用手指比较两个震动刺激。结果显示,大鼠保存“基本”刺激信息的能力(高达8秒)以及评估刺激差异的分辨能力与人类的相关数据重叠。该研究揭示了大鼠感知震动统计学结构的能力,以及之前大鼠在工作记忆中保存感官信息的能力。

参考文献:PNAS. 2014

古代基因组测序可以揭示新石器时代扩张至欧洲农民的来源和对人口学的影响。新石器时代农业、畜牧业和定栖社会的形成,导致了免疫和饮食相关基因的适应性变化。然而,由于早期过着狩猎采集生活的人类的数据不完整,因此我们理解人类进化过程中向农业转化的选择性过程受到了很大的阻碍。西班牙科学家对西班牙La Brana地区约7000年前中石器时代人类骨骼中遗传物质进行测序,以期追溯农业社会前欧洲人类完整的基因组。研究人员在综合基因组分析结果和当地其他古代样本后发现,从旧石器时代晚期到中石器时代期间,欧亚大陆中部和西部存在共同的古代基因组特征。La Brana地区的个体的肤色基因中携带其祖先的等位基因,这就表明,在中石器时代期间,现代欧洲人较浅的肤色在当时并不普遍。此外,研究还发现,相当数量的现代欧洲人病原抗性相关的适应性变异体在当时这些狩猎采集者体内就已经存在了。

参考文献:Nature 2014

中国科学院微生物研究所的一项研究发现,携带H9N2的家禽可能导致H7N9和H10N8亚型禽流感病毒流行,为新发突发禽流感病毒提出了新的科学观点。 Liu等的研究发现,H7N9和H10N8具有相似的遗传谱系——鸭源血凝素(H)基因和野生鸟类源神经氨酸酶(N)基因。H7N9和H10N8病毒都拥有来自于家禽H9N2的内部基因盒。携带有H9N2病毒的家禽就像一个“孵化器”,提供了部分遗传段与野生鸟类的流感病毒基因进行重配,可以使流感病毒演变为适应国内宿主。家禽,特别是在活禽市场,对新型流感病毒的出现及传播起着举足轻重的作用。因此,呼吁对活禽交易市场进行定期的消毒。

参考文献:Lancet 2014

美国霍华德•休斯医学研究所的Bettegowda等研究证实,通过检测患者血中的肿瘤DNA就可以对癌症实施“监控”,从而及早发现癌症及其耐药性。 他们的研究证实,多种类型的肿瘤在还未转移、循环中还不能检测出肿瘤细胞时,血液中就已经有了肿瘤DNA的存在。他们对罹患14种不同肿瘤类型的640名患者进行了研究,结果其中50%以上的患者可以在癌症极早期被检出,此时这些癌症有很大可能被治愈。他们还发现,在结直肠癌患者中,从循环肿瘤DNA得来的信息能识别出哪些患者对表皮生长因子受体拮抗剂耐药,并能被用来制定最佳的治疗方案。 这项研究表明,不需要侵入性的操作,比如通过手术或内镜取肿瘤组织样本,单从患者的血液样本就足以获知肿瘤基因组成的信息。

参考文献:Sci Transl Med. 2014

《新英格兰医学杂志》一项研究显示,对早期前列腺癌患者,接受前列腺癌根治术比不做手术观察等待效果好。Bill-Axelson等人开展Scandinavian地区(包括挪威、瑞典、丹麦、冰岛)前列腺癌研究组4号试验(SPCG-4)。1989年至1999年,695位早期前列腺癌患者被随机分到观察等待组(347人)和前列腺癌根治手术组(348人),患者平均年龄65岁,随访23.2年至2012年底。与观察等待组相比,手术组患者总死亡率低29%,前列腺癌特异性死亡率低44%,远处转移发生率低43%,雄激素去势治疗应用率低51%。手术可大幅降低前列腺癌死亡风险,其中65岁以下男性(RR=0.45)和那些中危前列腺癌患者(RR=0.38)尤其明显。对于中老年男性,前列腺癌根治术与转移风险降低相关(RR=0.68)。

参考文献:NEJM. 2014

为比较4种新型口服抗凝剂(dabigatran、rivaroxaban、apixaban、edoxaban)与华法令对于房颤患者的疗效及安全性,哈弗大学医学院Christian T Ruff等人做了一项荟萃分析。 研究者纳入2009年至2013年有关比较新型口服抗凝剂与华法令治疗房颤患者的疗效及安全性的III期临床研究,共入组71683例患者,其中42411例患者接受新型口服抗凝剂治疗,29272例患者接受华法令治疗。 分析结果显示,与华法令相比,服用4种新型口服抗凝剂的患者发生中风、颅内出血及死亡的比例更低;出血的风险与华法令相似;而胃肠道出血的风险高于华法令。

参考文献:Lancet 2014

多形性胶质母细胞瘤(GBM)是一种发病于成年人的,具有侵略性的脑肿瘤。目前,胶质母细胞瘤患者的存活率相当低。在近期的《美国科学院院刊》杂志上,研究人员提示,肾小球基底膜抗体特异性抗体是开发相关治疗方法的关键。他们对11种GBM细胞分析发现,其中有8种高度表达阶段特异性抗原-4(SSEA-4)。SSEA-4是一种早期胚胎糖脂抗原,通常作为人未分化多能胚胎干细胞和胚泡期胚胎分解产物的标志。 针对患者的GBM样品进行免疫组化染色证实,约有69%的患者存在这一蛋白的高表达,而这种情况并不存在于正常脑组织中。研究还发现,SSEA-4–特异性单克隆抗体能诱导补体依赖性细胞毒性,在体内抵抗SSEA-4高表达的GBM细胞系,在小鼠体内抑制GBM肿瘤生长。 因为SSEA-4在GBM和许多其他类型的癌症表达,但不表达于正常的细胞,它可以用于治疗性抗体的靶点。

参考文献:PNAS. 2014

《新英格兰医学杂志》刊登的一项探索性临床研究称,CCR5基因改造的自体CD4+T细胞过继回输治疗有望功能性治愈艾滋病。 研究人员从12名艾滋病病毒感染者体内提取未被感染的T细胞,并对该细胞的CCR5基因进行改造,让艾滋病病毒无法通过其合成的CCR5蛋白质受体进入这些细胞内。随后将改造后的T细胞注回感染者体内。试验组6例患者在细胞回输4周后开始停用抗逆转录病毒药物12周。检测结果显示,在停药的6名感染者中,有4人体内的艾滋病病毒数量变少,还有1人病毒检测结果呈阴性(后证实,该名感染者体内本来就存在CCR5基因突变)。

参考文献:NEJM. 2014

在高危险孕妇人群中,采用孕妇血浆无细胞DNA(cfDNA)平行测序的无创产前检测能精确的检测到胎儿的染色体异常情况。但此项技术的性能在低风险孕妇当中尚不清楚。 研究者就美国21个中心的1914个普通孕妇样本进行分析。结果显示,对于21和18号染色体三倍体的检测,cfDNA无创性检测的假阳性比率显著低于标准产前筛查。用cfDNA可检测到了所有的异倍体性。对于21三体,cfDNA检测和标准筛查的阳性预测值分别45.5%和4.2%;而对于18三体则分别为40.0%和8.3%。 据此,研究认为,在一般的孕妇人群体中,用cfDNA测序进行产前检查大大的降低假阳性几率,并在检测胎儿21三体和18三体时,阳性预测正确率显著高于标准产前筛查。

参考文献:NEJM. 2014

山东大学的席波博士在《柳叶刀》发表文章称:几十年间,中国已经在降低孕产妇及儿童死亡率上取得了很大成就。 联合国千年发展目标(MDG)中MDG 4和MDG5分别为:1990年至2015年,将5岁以下儿童死亡率降低2/3和孕产妇死亡率降低3/4。2012年国家监测数据显示,中国已经提前实现了MDG4,并有望实现MDG 5。另外,1991年医院分娩率只有50.6%,20年间已增长到了99.2%。如今产妇出血仍是中国农村和城市产妇死亡的最主要原因,占死亡原因的25%,5岁以下儿童死亡的主要原因有早产、低体重儿和新生儿窒息。 文章最后还提出了希望:为实现MDG5,应采取更多有效措施以降低产妇出血,降低儿童死亡率,尤其对于农村地区,应给予更多的重视。

参考文献:Lancet 2014

苏州大学在《柳叶刀》上刊登了有关中国儿科医师现状的评论:中国儿科医师明显短缺,以发达国家的标准,至少还缺二十万。 据医师协会统计,儿童占中国全部人口的20%,而目前仅有68所儿童专科医院以及25万张病床,仅占病床总数的6.4%。以发达国家为标准,中国儿科医师至少还缺20万名。 有三个原因可解释中国儿科医生的短缺。首先,教育部取消了儿科专业,导致近15年儿科医生仅增加了5千人;其次,医患相处的难度越来越大,医生倍感压力;第三,儿科药费和检查费较低,收入也较低,儿科医生的所得与其奉献并不相称。 中国医学界始终在呼吁,结束儿科医生的短缺危机。然而,离开儿科仍是许多儿科医生及医学生的普遍选择。

参考文献:Lancet 2014

全球女性癌症死亡中10~15%是因宫颈癌所致。目前已经明确,高危型人乳头状瘤病毒(HPV)宫颈感染是宫颈癌发病原因之一。以往的研究认为,宫颈癌发病机制主要涉及体细胞中PIK3CA、PTEN、TP53、STK11和KRAS等基因的突变以及一些拷贝数的变化。在本研究中,研究者们对115例宫颈癌-正常配对样本进行了全外显子组测序分析,对79例进行了转录组分析,以及对14例肿瘤-正常配对进行了全基因组测序。 结果显示,在79例原发性鳞状细胞癌中,从未揭示的体细胞突变包括:MAPK1基因中复发性E322K替代(8%),HLA-B基因失活突变(11%),以及EP300(16%)、 FBXW7 (15%)、NFE2L2 (4%)、TP53 (5%)和ERBB2 (6%)基因突变。 此外,研究者还在24例腺癌患者中观察到体细胞ELF3(13%)和CBFB(8%)的突变。相比于腺癌,鳞状细胞癌在胞嘧啶之前胸腺嘧啶(Tp*C位点)位点发生体细胞核苷酸替代的频率更高。对比同一部位的肿瘤没有与病毒整合的相同基因的表达,肿瘤中HPV整合位点的基因表达水平显著上升。

参考文献:Nature 2014

我国疾病预防控制中心、国家病毒性疾病预防控制研究所的研究人员报道了世界第一例H10N8禽流感病毒病例,并作为重要的研究成果发表在《柳叶刀》杂志。 患者为73岁女性,江西人。发病前4天曾去过活禽市场,在住院1周后死亡。研究人员在该病例的化验样本中检测出甲型流感病毒,并进一步确定为新型H10N8禽流感病毒。通过基因测序、气管吸入样本检测等手段对这种病毒进行了详细研究。结果显示,与之前发现的H10N8病毒并不完全相同。这种新型病毒从H9N2禽流感病毒中获取了6种基因并重组,可对人类肺部深层组织造成感染,进而在人体内迅速复制。

参考文献:Lancet 2014

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