『手牵手医学新知』第九十一期
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成纤维细胞通过重新编程生成诱导多能干细胞,为疾病治疗提供了一种新的方法,但这种方法有引发肿瘤的风险。美国加州大学旧金山分校的Masaki Ieda等发现了一种将小鼠心脏内的成纤维细胞直接变成心肌细胞的新方法:将心肌转录因子GATA4、肌细胞增强因子Mef2c和转录因子Tbx5注入冠状动脉中,转录因子将成纤维细胞直接变为了心肌样细胞。研究人员将三种转录因子注入小鼠心脏,一天后超过20%的成纤维细胞变成心肌细胞。这种方法不用将成纤维细胞变成诱导多能干细胞,避免了干细胞疗法中发生肿瘤的危险。

参考文献:Cell 2010

念珠菌感染时,IL-17是刺激宿主防御的关键细胞因子。很多研究都证实念珠菌能导致Th17应答。然而,荷兰奈梅亨大学医学中心的Shih-Chin Cheng等却发现,念珠菌能下调宿主外周血单核细胞的IL-17分泌。这种抑制作用是通过念珠菌释放可溶性因子达到的,而与念珠菌致病相关分子的释放及不同Th细胞亚群的变化无关。念珠菌通过抑制吲哚氨基2,3-二加氧酶(IDO)的活性,抑制色氨酸向犬尿氨酸转化,而向5羟代谢物转化,而5羟代谢物能够抑制IL-17的产生。研究表明,念珠菌可以通过调节色氨酸代谢抑制IL-17的产生,导致疾病的发生。该研究为未来临床抗念珠菌治疗提供了思路。

参考文献:J Immunol 2010

CCR5是HIV-1主要辅助受体,该基因在正常情况下能让艾滋病病毒(HIV)进入人类细胞,携带该基因突变版本的人类天然地可以抵御最常见的HIV感染。南加州大学的Nathalia Holt等研究发现,利用锌指核酸酶切割小鼠未成熟造血干细胞CCR5等位基因编码区第185位氨基酸密码子后的32个碱基序列,人为使CCR5产生变异后,由于CCR5缺少32个碱基,造血干细胞成熟后不能生成CCR5蛋白,从而可以控制HIV-1感染。将CCR5变异的成熟造血干细胞移植回小鼠体内,使携带变异基因的实验小鼠和正常小鼠同时暴露于HIV-1,结果显示,实验小鼠体内的T细胞较多,同时HIV-1病毒含量低,表明其可以抑制HIV感染。

参考文献:Nature Biotechnology 2010

哈佛医学院的Meike Mitsdoerffer等研究发现,Th17细胞是B细胞的有效辅助活化因子。在与B细胞共同培养时,Th17细胞不仅可以促进B细胞的生存,还能促进抗体的产生和B细胞受体基因的重组。给野生型或T细胞缺陷的小鼠注射Th17细胞后,小鼠体内抗体水平明显上升,出现抗体独特型向IgG1、IgG2a、IgG2b和IgG3的转换,并促进小鼠脾脏和淋巴结内生发中心的形成。阻断IL-17信号途径则明显减少生发中心的数目和大小。Th17细胞对体液免疫有明显的促进作用,阻断Th17及IL-17有望成为治疗自身免疫性疾病的新靶点。

参考文献:PNAS 2010

证据已表明,周围温度可影响全因死亡率和心血管死亡率。伦敦卫生与热带医学院的Krishnan Bhaskaran等的研究更具体给出了温度对特定疾病--心肌梗死的影响:单日平均气温每下降1℃,接下来1个月内发生心肌梗死的风险即增加2%。 该研究对2003~2006年英格兰和威尔士15个大城市医院的心梗事件记录(84010次事件)和英国气象局天气监测站记录的每日平均温度进行了分析,调查了温度对心梗发生的短期(即刻和28天后)影响。15个大城市的调查均显示,每日平均温度与心梗风险间存在线性关系:平均温度每降低1℃,心梗的即刻和随后28天发生风险累计增加2%。最强的影响出现在暴露后第2~7天和8~14天,每1℃的降低伴随着心梗风险分别增加0.6%和0.7%。

参考文献:BMJ 2010

非裔美国人肾脏病的发病率要明显高于白人,哈佛大学医学院Giulio Genovese等认为与ApoL1变异有关。 研究者利用基因组学分析,比较了205个美国黑人FSGS患者(病理活检证实,没有FSGS家族史)和180个正常黑人志愿者基因表达情况。结果发现,局灶节段硬化性肾小球肾炎(FSGS)和高血压性终末期肾病( H-ESKD)的发生与22号染色体APOL1基因变异独立相关。ApoL1的变异(G1:rs73885319-S342→G342,rs60910145-I384M;G2:rs71785313-N388和Y389缺失)在黑人基因组中相对常见,白人中则缺如。 APOL1 的功能之一是杀灭引起非洲人昏睡病的锥虫。研究者猜测,在非洲人中的一种关键性的存活因子的演化可能促成了在非洲裔美国人中的肾病高发生率。

参考文献:Science 2010

皮肤鳞状细胞癌(SCC)是常见的非黑素性皮肤癌,其发病与紫外线和放射线辐射、人乳头状瘤病毒(HPV)感染、癌基因突变以及砷剂有密切关系。美国达特茅斯医学院的Margaret Karagas等开展的一项大样本病例对照研究证实,β型HPV16感染与成人SCC具有显著相关性,而且这种相关性不受年龄、教育水平、吸烟情况、皮肤的光敏感性以及曾因晒伤疼痛发作次数影响。 该研究纳入2366例25~74岁的皮肤癌患者,其中SCC患者663名,基底细胞癌患者898例,健康对照组805例。结果显示,与对照组相比,SCC患者β型HPV16的感染率更高,而基底细胞癌患者未发现该现象。SCC患病风险随β型HPV16阳性数量的增加而升高。研究提示,临床上可通过预防和治疗HPV感染,从而降低皮肤癌,尤其是SCC的发病风险。

参考文献:BMJ 2010

LUMINA研究是一项美国多种族系统性红斑狼疮(SLE)患者的长期随访队列研究。阿拉巴马大学的Burgos等分析了该研究中患者发生血栓事件的风险因素。643例SLE患者(女性:90%),平均年龄为36.4岁,入组时病程为1.4年。共有81例患者(12.6%)并发了血栓性事件。多变量分析显示,年龄、健康保险状况、吸烟、入组时器官损害、抗磷脂综合征和高剂量的糖皮质激素与SLE患者发生血栓性事件有关,风险比率(hazard ratio,HR)分别为1.06、0.53、1.85、1.44、2.12和1.01(P值均<0.05)。 该研究认为,年龄、贫穷、吸烟、器官损害、抗磷脂综合征和高剂量的糖皮质激素会引起SLE患者较早地发生血栓性事件,而健康保险会降低该风险。

参考文献:Rheumatology 2010

美国食品药品管理局的Peter Diak博士等就肿瘤坏死因子α(TNFα)抑制剂上市后引发的小儿恶性肿瘤病例报告进行的研究显示,TNFα抑制剂治疗可能会增加患儿恶性肿瘤的发生风险。 研究人员对FDA不良事件报告系统进行的检索显示,系统中有48例TNF相关小儿恶性肿瘤事件:英夫利昔、依那西普和阿达木单抗相关的肿瘤事件分别为31例、15例和2例。其中半数为淋巴瘤,包括霍奇金和非霍奇金淋巴瘤;其余包括白血病、黑色素瘤和实体器官癌症。使用英夫利昔的患儿肿瘤(淋巴瘤和所有恶性肿瘤)发生率高于一般儿童;使用依那西普的患儿淋巴瘤发生率高于一般儿童,但恶性肿瘤的发生率与一般儿童相当。

参考文献:Arthritis & Rheumatism 2010

骨质疏松是老年人的常见病。补钙可降低骨折风险,被大多数指南推荐为骨质疏松预防及治疗措施。然而新西兰奥克兰大学的Mark Bolland等人开展的荟萃分析却显示,钙补充剂(补钙药物)增加心肌梗死发生风险。 12000位平均年龄大于40岁的女性参与该研究,随机分为补钙组(6166人,服用钙补充剂500mg/d,不服用维生素D)和对照组(5805人,不服钙补充剂)。在4年时间中,补钙组166人发生心肌梗死,对照组为130人。与对照组相比,补钙组心肌梗死风险高出约30%(HR=1.31)。补钙组中风和死亡风险也略有增加(HR=1.20,HR=1.09)。

参考文献:BMJ 2010

前列腺癌(PCa)是雄激素依赖性肿瘤,去势治疗是首选方法,但部分患者在治疗一段时间后会出现对去势治疗的不敏感。华盛顿大学医学院的Shihua Sun等的研究阐释了其中的原因--PCa患者肿瘤细胞雄激素受体(AR)基因发生了改变。与正常前列腺上皮细胞相比,PCa细胞AR基因外显子5、6、7发生缺失的频率非常高,这种缺失体称为ARv567es。正常前列腺上皮细胞表达ARv567es后可使正常AR表达增加,且功能增强。目前发现即使PCa患者去势治疗后,体内依然存在低水平的雄激素,ARv567es可导致PCa对雄激素敏感度增加,PCa复发。ARv567es表达后不与雄激素结合而是与正常AR结合,ARv567es可充当配体的角色,直接激活AR以及AR下游基因,甚至是雄激素非依赖基因,刺激PCa细胞增殖。ARv567es的发现可为PCa生物治疗提供新的思路和靶点,并且可作为PCa预后不良患者的筛查指标。

参考文献:J Clin Invest 2010

在临床实践中,有倾向于给慢性肾脏病患者早启动维持性透析的趋势。澳大利亚悉尼医学院皇家北海岸医院肾内科的Bruce Cooper等在澳大利亚和新西兰32家医学中心进行的研究中,发现过早启动透析对慢性肾脏病患者的生存或临床转归改善没有显著益处。 2000年7月至2008年11月,共828例成年患者随机分组,GFR为10.0~14.0 ml/min时启动透析为早开始组,GFR为5.0~7.0 ml/min时启动透析为晚开始组。在中位数为3.59年的随访期间,早开始组404例患者中的152例(37.6%)和晚开始组424例患者中的155例(36.6%)死亡。两组之间在不良事件(心血管事件、感染或透析的并发症)频率方面没有显著差异。

参考文献:NEJM 2010

西地那非是一种磷酸二酯酶-5抑制剂,2009年FDA批准其用于为肺动脉高压患者改善运动能力和延缓临床恶化。而在晚期特发性肺纤维化病人中,该药则有可能优先改善通气良好肺区的血流,导致气体交换改善。特发性肺纤维化临床研究协作网的研究显示,西地那非对晚期特发性肺纤维化没有显著疗效 该双盲、随机、安慰剂对照试验分2个阶段进行,第1阶段由西地那非与安慰剂对照之间的12周双盲比较组成。主要转归是6分钟步行距离增加≥20%的病人比率。次要转归包括氧合状态、呼吸困难程度和生活质量的改变。第2阶段是涉及所有接受西地那非治疗病人的12周开放标签评估。 共180例病人被纳入研究。西地那非组89例病人中的9例(10%)和安慰剂组91例病人中的6例(7%),6分钟步行距离增加了≥20% (P=0.39)。在次要转归方面,虽然有统计学显著性差异,但西地那非组的改善比较小。2组的严重不良事件相似。

参考文献:NEJM 2010

Park Nicollet国际糖尿病中心的Richard Bergenstal等开展的一项随机双盲研究显示,对二甲双胍血糖控制欠佳的2型糖尿病患者,与加用日最大剂量的西格列汀或吡格列酮相比,加用1周1次艾塞那肽(胰高血糖素样肽-1受体激动剂)可更好地控制血糖、减轻患者体重,且低血糖发生率较低。 491例曾应用二甲双胍的2型糖尿病患者随机分为3组,分别接受每日一次口服安慰剂,每周一次注射2mg艾塞那肽;每日一次口服西他列汀100mg,每周一次注射安慰剂;每日一次口服45mg吡格列酮,每周一次注射安慰剂。结果显示,艾塞那肽治疗组患者较西格列汀或吡格列酮治疗组HbA1c水平降低更为显著(1.5% vs 0.9%和1.2%),体重降低亦较为显著,研究中无严重低血糖事件发生。

参考文献:Lancet 2010

以色列威兹曼科学研究院的Anton Plotkin等研制出一种依赖嗅神经交流与行走的装置--嗅探器。这种嗅探器的外形像是一支吸氧管,可以测量鼻部压力并将压力转化为电信号,感知口鼻吸气时发出的微小运动从而获知病人想法,使瘫痪病人可以控制电动轮椅,甚至可以打字与他人交流。该装置的灵敏度可以达到鼠标或游戏机手柄的灵敏程度。正常速度下的打字速度该装置也可以满足。研究人员发现,控制呼吸的软腭骨上有许多神经与大脑相连,这种联系即使在遭遇重大伤病时也很少受损,于是他们开始研制这种嗅探器。与现有的那些通过测量眨眼等运动获知病人想法的设备相比,嗅探器的应用范围更广,比如对全身瘫痪无法眨眼的患者,就可用嗅探器实现与外界的交流。

参考文献:PNAS 2010

WHO 下属国际癌症研究署的Philippe Autier 博士等开展的流行病学研究显示,1989年~2006年间欧洲国家乳腺癌死亡率平均下降了19%,尤其1987年~1989年间死亡率较高的国家和50岁以下的妇女乳腺癌死亡率下降幅度更大。不同国家死亡率改善差距较大,乳腺癌死亡率下降≥20%国家有15个,前3名分别是冰岛45%、英格兰、威尔士35%和苏格兰30%。 在不同年龄组中,<50岁的女性死亡率降低最明显(中位数-37%)。研究认为乳腺癌死亡率的改善得益于乳腺钼靶X线筛检增加了早期乳腺癌的检出率,早期乳腺癌预后较好而改善了乳腺癌生存率。研究者建议对各国乳腺癌死亡率趋势加强研究以确定现行医疗服务策略是否奏效。

参考文献:BMJ 2010

肿胀关节数(SJC)和触痛关节数(TJC)是评估类风湿关节炎(RA)患者疾病活动程度的重要指标,也是疾病活动度指标(如DAS28)的必要组成部分,长期以来都由医生或护士等专业人士进行评估。法国巴黎笛卡儿大学的Peter Cheung博士等开展的一项研究显示,尽管RA患者自己评估的SJC可靠性较低,但患者自己评估的DAS28与医生、护士及超声做出的评估结果吻合度较高,具有一定的可信度。 研究显示,患者所评估的TJC与医生和护士所做的结果相比,同类相关系数(ICCs)分别达到了0.85和0.76;而SJC的ICCs则分别只达到0.41和0.44。与B超检查结果相比,医生、护士和患者所做出的SJC评估均出入较大,尤其是患者所判断出来的SJC,ICCs仅为0.22。但患者做出的DAS28评分结果却与专业人士高度吻合,ICCs达到0.95。

参考文献:Arthritis Care & Research 2010

由于高温时可保持风味并且保质期长,数十年来,部分氢化豆油/植物油大行其道。但是,部分氢化过程还伴随着反式脂肪(酸)的产生,而反式脂肪会增加LDL水平及冠心病风险。先锋良种(杜邦)公司研发的一种生物技术/转基因大豆给部分氢化豆油的\"退出\"带来了希望。该转基因大豆由于微粒体omega-6去饱和酶片段被抑制,内源性omega-6去饱和酶被沉默,导致油酸(单不饱和脂肪酸)含量增高(>75%),亚油酸、亚麻酸(多不饱和脂肪酸,会加速酸败)含量则降低,使得其产出的豆油比棕榈油、菜籽油、氢化豆油具有更好的耐高温特性和更长的保质期。此外,该新豆油的饱和脂肪酸也比目前商品豆油减少了20%。该转基因大豆已于今年6月获上市许可,并计划于2012年实现商业化。

参考文献:Nature Biotechnology 2010

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