公元前1500年，古埃及人最早记载了糖尿病，当时，他们认为这是一种会导致尿量增多及体重减轻的罕见疾病。“糖尿病”这一词，最初由希腊医生 Aretaeus（公元80年-公元138年）提出，顾名思义，是指患者的尿液有甜味。而直到1776年，Matthew Dobson医生才检测了糖尿病患者尿液中的葡萄糖浓度，并发现这一浓度会随病情恶化而增加。
1812年时，糖尿病已被公认是一种临床疾病。那时的患病率并未被记载，对其发病机制也一无所知。由于没有有效的治疗措施，糖尿病患者因胰岛素缺乏，常在诊断后数周至数月内毙命。而在此后的200年，随着人们对糖尿病潜在致病原因的逐步认识，以及预防和干预措施的发展，该病的治疗取得了革命性的进步。尽管目前糖尿病仍会导致寿命缩短，但患者已经不会像以往那样对疾病表现出极大的恐慌，而是身心愉悦地活上几十年。许多有效的疗法被用于治疗高血糖及其并发症。自1923年以来，对糖尿病及葡萄糖代谢的相关研究硕果累累，相继有10位科学家因此荣获诺贝尔奖。因此，总结过去200年努力的结果，糖尿病的很多方面都值得我们回顾。
讽刺的是，尽管科学进步产生了很多预防糖尿病的新策略，但该病仍无法完全治愈。事实上，如果站在公众健康及整个社会的视角来看，在过去的200年，人类在征服糖尿病的路途上几乎没有任何进展，甚至现在的状况可能比1812年还要糟糕。两个世纪以前，糖尿病的主要临床表现是胰岛素缺乏。尽管当时有些患者的高血糖情况并不严重，但他们的血糖状况无法得到有效的监测。而到了2012年，大多数糖尿病患者面对的是与以往截然不同的难题。尽管严重的胰岛素缺乏仍然存在，但这只存在于大约10%的患者中，而且易于治疗。绝大多数糖尿病患者既有体重超标，又合并有胰岛素抵抗及胰岛分泌功能损伤。在过去的三四十年，这种类型的糖尿病患者正急剧增加，导致糖尿病成为全世界范围最流行的、人类不得不面对的最严重的影响健康的疾病之一。
当前糖尿病治疗手段的科学依据
葡萄糖代谢的研究
过去的200年，人类对正常葡萄糖代谢及调控的认识已取得了卓越的进步。早在19世纪中叶，Claude Bernard就发现血糖水平的调控不仅依赖膳食中碳水化合物的吸收，而且受到肝脏的调控，其中，在将非葡萄糖前体转化为葡萄糖的过程中肝脏起了关键的作用。在此基础上，其他研究者验证了糖原的合成及降解依赖于相关酶、垂体激素的前体在葡萄糖代谢及糖尿病发病中的作用、可逆性蛋白质磷酸化的作用，并发现了AMP的可循环性及其在激素起效中的作用，尤其是两种升高血糖浓度及引发糖尿病高血糖的激素——肾上腺素及胰高血糖素。
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胰腺的作用及胰岛素的发现
1889年，Joseph von Mering及Oskar Minkowski最先为胰腺在调控血糖浓度中发挥的关键作用提供了线索。他们发现，摘除狗的胰腺会导致严重的糖尿病。到1910年，英国生理学家Edward Albert Sharpey-Schafer提出假说称，糖尿病是由于缺乏一种由胰腺产生的化学物质而引起的；他称这种化学物质为胰岛素（insulin），该单词源自拉丁词insula，意思是岛屿或胰岛细胞（一位叫朗格汉斯的德国医学生,在胰脏中发现一些呈岛状分布的细胞,命名为朗格汉斯细胞，即现在的胰岛细胞）。1921年，Frederick Banting和Charles Best用健康狗的胰岛细胞提取物逆转了患有糖尿病狗的血糖水平，从而发现了胰岛素。他们与James Collip及John Macleod一起，纯化了牛胰腺提取的胰岛素，并将其首次应用于治疗糖尿病患者。随后，胰岛素制造及其治疗应用迅速传遍全世界。这一系列事件也许是基础研究快速转化为临床实践，从而造福患者的最典型、最鼓舞人心的例子。当胰岛素注射成为现实后，先前因胰岛素缺乏而只能存活数周或数月的年轻人，其生命得以长期延续。
胰岛素相关的化学、生物学及生理学
胰岛素的戏剧性发现及其对于人类健康的贡献，引起了科学家们探究其化学及生物学特性的极大兴趣。不少里程碑式的发现超越了对胰岛素本身的研究。如Frederick Sanger因发明了蛋白质中氨基酸的测序手段而荣获诺贝尔化学奖，他应用自己的发明对胰岛素进行了测序。胰岛素也是第一个被确定三维晶体结构的激素（由Dorothy Hodgkin完成，他先前因确定了维生素B12的结构而荣获诺贝尔化学奖）。Donald Steiner于1967年展示了源自单链前体胰岛素原的双肽胰岛素分子。这一发现意义重大，让我们不仅了解了胰岛素的生化特性，而且能将这一技术运用于其他转化为单链前体的肽类激素。胰岛素也是第一个被克隆的激素，随后借助重组DNA技术生产并投入临床使用（重组DNA技术奠定了生物科技产业的基础，其可以无限制地供应类似胰岛素这样重要的分子）。
Rosalyn Yalow和Solomon Berson于1959年因胰岛素而开发了放射免疫检测法，允许定量测定动物或人的胰腺β细胞功能，并确立了放射免疫检测法是一种强大的能测定极微浓度蛋白质、代谢物及其他化学药品的工具。目前我们对糖尿病的理解很多都来源于对血清胰岛素水平的检测。
糖尿病的预防及治疗
自胰岛素被发现以后，糖尿病的预防及治疗手段出现了转变。胰岛素成为了一种发展迅速、应用广泛、拯救生命的新手段，并开启了一系列能从根本上提高糖尿病患者日常生活质量及延长他们预期寿命的革新。许多进步都来自于杂志上或其他方式报道的重要的临床试验。这些研究中的亮点包括生物合成的人胰岛素的使用（根本消除了原来注射部位的反应）；体积小、使用方便的胰岛素注射器及注射针（减轻了注射的痛苦）；家用血糖监测仪（与糖化血红蛋白共同监测血糖状况，从而能通过治疗精确调节血糖）；电子胰岛素泵（在连续测量葡萄糖水平的基础上调整胰岛素剂量，从而在生理范围内控制葡萄糖水平）。对于糖尿病并发症的预防及治疗也取得了极大的进步。血管紧张素受体抑制剂、血管紧张素转化酶拮抗剂及蛋白摄入限制等方法有效预防了糖尿病肾病的发生。肾移植的开展延长了终末期糖尿病肾病患者的生命，激光光凝术的应用为数以百万计的糖尿病视网膜病变患者保留了视觉。胰岛细胞及胰腺移植的进步也给人留下了深刻的印象。最近报道的两项随机对照临床试验的研究结果提示，减肥手术对2型糖尿病患者血糖控制的疗效优于单一应用标准或强化药物治疗。技术的进步极大地改善了我们监测血糖控制（从尿液检测血糖水平到在家自行监测，再到动态血糖监测）、治疗糖尿病及其并发症（激光治疗糖尿病视网膜病变、肾移植治疗糖尿病肾病、减肥手术诱导疾病缓解）的能力。
糖尿病照料已处于团队医疗发展的前沿，涉及医师、护士、营养师、社会工作者、足病医师及其他正处于发展中的慢性疾病照料模式的相关人员。糖尿病预防计划显示，物理活动及减轻体重能使糖尿病易感人群的发病风险降低58%。类似效果也出现在服用二甲双胍及吡格列酮的人身上。糖尿病及其并发症控制实验显示，血糖水平的改善能降低1型糖尿病患者微血管并发症。英国潜在糖尿病研究显示，控制血糖水平同样能降低2型糖尿病患者微血管并发症。而强化胰岛素疗法对于高血糖的预防能改善危重病人的预后。
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糖尿病患病率——一种全世界流行的疾病
不幸的是，就公众健康角度来看，个体糖尿病患者预后的改善并没有对整个社会产生积极影响，因为全世界糖尿病发病率在急剧上升。自1980年至2010年，美国糖尿病确诊病例数从560万增至2060万，分别代表总人口的2.5%及6.9%。65岁以上人口有近27%患糖尿病。如果这种趋势继续，那么到2050年，每3个美国人就有1个是糖尿病患者。美国糖尿病协会估计，2007年光诊断糖尿病的总花费就达1740亿美元，他们正努力阻止预防及治疗糖尿病的费用淹没整个卫生系统。
未来的挑战
由于糖尿病患病人数的激增，对于易患人群的及时预防就显得至关重要。执行预防性公共卫生政策的机会无处不在。但我们需要严格的科学手段来评估消除反式脂肪饮食的政策和法规的有效性；需要餐厅在菜单上提供卡路里含量；需要学校食堂减少高卡路里、高脂肪食物；需要对含糖饮料加税等。生活方式的改变将在最终解决糖尿病问题上发挥至关重要的作用，但这种必要的改变到目前为止还难以实现，更明确的解决方案取决于基础科学对于预防及治疗新方向的引领。基础免疫学的进步（尤其是原始干细胞向胰腺β细胞转化的实现）为预防及治疗1型糖尿病患者的自身免疫异常提供了承诺。对于糖尿病易感基因的识别与确定澄清了胰岛素抵抗、β细胞功能紊乱，明确了分子通路及新药靶点，为更有效地预防及治疗2型糖尿病指明方向。尽管我们仍面临重大挑战，但在过去所取得成就的基础上，我们有理由乐观地相信，另一个诸如胰岛素发现的突破性进展将发生在可预见的未来，将产生爆炸性效应。
（作者：胡俊、白蕊）
参考文献：《New England Journal of Medicine》2012;367: 1332-1340