TNF-α是类风湿关节炎疾病中关键的炎症因子，TNF-α抑制剂也已经成功地应用于临床治疗类风湿关节炎。然而，即使如此，TNF-α在类风湿关节炎的具体作用机制尚不为人们所完全了解。TNF-α有广泛的促炎效果，包括但并不局限于产生系列促炎因子和趋化因子、活化巨噬细胞、通过核转录因子NF-κB上调炎症因子的表达。

    CD4⁺CD25⁺FOXP3⁺表型调节性T细胞（Regulatory T cell，Treg），通过抑制病理性T细胞，在免疫调节中发挥重要作用。有研究表明，自身免疫性疾病发病部位的细胞因子可以影响Treg的分化及功能。

    在类风湿关节炎患者细胞体外研究以及多发性硬化症的脑脊髓炎动物模型中，均发现TNF-α可以影响Treg细胞功能。FOXP3是叉状头转录因子家族中的一个成员，是Treg细胞的标志性转录分子，在Treg细胞的分化和其抑制功能中起核心作用。有研究表明，FOXP3去磷酸化和Treg细胞功能受损有关。但是尚不清楚其它的包括磷酸化等转录后修饰，是否影响Treg细胞功能和FOXP3活性。

    来自上海交通大学医学院上海市免疫学研究所的聂红等学者的研究表明，DNA结合结构域C-末端的Ser418磷酸化调控，可以影响FOXP3的转录活性以及Treg细胞的抑制功能。

    在类风湿关节炎滑膜中，TNF-α可以诱导蛋白磷酸酶1（protein phosphatase 1，PP1）的表达并影响酶的活性。研究发现：类风湿关节炎患者来源的Treg细胞利用PP1将Ser418特异性去磷酸化，进而影响Treg细胞功能。此外，在类风湿关节炎的滑膜炎中，TNF-α诱导的Treg细胞功能障碍与IL-17⁺和IFN-γ⁺的CD4⁺T细胞数量增加有关。在类风湿关节炎经TNF-α特异性抗体治疗后，Treg细胞的功能得以恢复，这与Treg细胞的PP1表达降低和FOXP3磷酸化增加有关。

    因此，在类风湿关节炎患者的滑膜中，通过FOXP3的去磷酸化，TNF-α调控着Treg细胞和病理性TH17、TH1细胞之间的平衡。（作者：赵永刚)

参考文献：《Nature Medicine》2013;19:322-328