第二次世界大战结束后，美国人因心脏疾病死亡的人数猛增。那时，导致心脏疾病的原因还不是非常清楚。因此，在1948年，马萨诸塞州弗莱明翰的美国公共卫生服务中心（US Public Health Service ）倡导进行了一个具有里程碑意义的研究，从当地招募了5000多名参与者，这就是著名的弗莱明翰心脏研究。弗莱明翰心脏研究帮助确定了很多导致心脏病的风险因素：吸烟、高胆固醇血症、高血压、糖尿病、肥胖和缺乏锻炼，同时也发现了可以减少心脏病风险的因素。

    在最近的几十年里，研究人员已经开始从分子水平重新认识这些风险因素。即使看似简单直接的关系，如高胆固醇和心脏病之间的联系，也比以前的理解要更复杂，研究人员甚至对最基本的假设也产生了怀疑。

   心脏病是一个总体术语，包括了各种各样的心脏疾病。但目前最常见的是冠状动脉心脏病，它发生在为心脏供血的冠状动脉，脂肪斑块积聚在冠状动脉的这一过程被称为动脉粥样硬化。斑块可以限制血液流动，但更大的问题是斑块破裂，造成其碎裂产物进入血液，并形成血凝块。如果血凝块切断了流向心脏的血液，会引起心脏病发作。如果血块阻断了脑血流，将导致中风。

    胆固醇是斑块的主要组成部分。马萨诸塞州波士顿的哈佛大学公共卫生学院从事心血管疾病预防的Frank Sacks表示：“人体自身不能分解胆固醇，只能储存它或将其排出，或者将它转变成别的物质，像激素。因此，如果胆固醇进入了一根动脉，它将一直呆在那里。”人体的胆固醇通过脂蛋白（脂质和蛋白质的聚合体）进行转运。多余的低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL），通常被称为“坏胆固醇”，能集聚于动脉壁，造成动脉壁斑块的形成，促进和增加心脏病发作或中风的风险。

HDL的复杂作用

    高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL），可以从动脉壁上将充满胆固醇的斑块清除下来并转运到肝脏进行处理。流行病学研究一致表明，血液中HDL胆固醇水平高的个体患心脏病的风险较低。然而，最近的研究表明，HDL可能起不到普遍的保护作用。萨克斯表示：“降低LDL几乎总是可以减少心脏病的风险”。但是，提高HDL并不总是有益的。“我们知道这其中一定有某种东西能拮抗HDL，”萨克斯说，“但我们真的不能确定它是什么。”

    问题的部分原因是，HDL是由不同大小和组成部分构成的分子物质的聚合体。萨克斯和他的同事们推测，某些类型的HDL较其他类型可能更具有保护作用。他们以前的工作显示，一部分脂蛋白表面存在着一个微小蛋白，被称为载脂蛋白（apolipoprotein，apo）C-III。研究表明，LDL承载的apo C-III能促进斑块在动脉积聚，但该蛋白质对HDL的功能将产生何种影响，目前尚不清楚。

    因此，萨克斯和他的同事们在两个大型的流行病学研究中采集了血样：护士健康研究包括约122000名女护士，卫生专业人员随访研究包括约52000名男性。意料之中的是，萨克斯发现，HDL具有保护效应。高水平的HDL能降低心脏病的发作风险。然而，当他们专注于HDL上的apo C-III（约占HDL总量的10%～15%左右），两个研究都发现这一蛋白会产生不利影响。他们汇集了这两项研究中的数据后，发现对心脏产生不利影响的证据增长更为强劲。HDL联合apoC-III实际上预示着，心脏病风险比率更高，而不是更低。当研究排除这种有害的HDL影响后，剩下的HDL表现出 更强的保护作用。

    如果HDL直接参与了防止心脏病的过程，那么携带增加HDL产量的基因变异的个体应该有更低的心脏病患病率。事实上，较低的LDL一般可以降低心脏病发作的风险。但反过来，HDL却并非如此。一组研究人员发现，携带有能促进HDL胆固醇水平的基因变异个体，他们的心脏病发作风险并没有降低。

    这些研究表明，“我们仍然需要学习更多的HDL生物学，认识到它是一个复杂的分子，以便确保我们能制定最佳的治疗策略”，位于马里兰州贝塞斯达的美国国家心肺及血液研究所主任Gary Gibbons表示。

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炎症与心脏

    导致动脉粥样硬化的机制与预防它的机制同样复杂。过去三十年的研究表明，炎症反应起到了中介的作用。

    在20世纪80年代，科学家们发现，斑块内含有巨噬细胞（一种免疫细胞），后者在炎症中起到了重要作用。现在，研究人员怀疑巨噬细胞的存在可能是由一系列事件引起的。动脉壁中的LDL可促进血管内皮细胞，沿着血管产生粘性分子，这些粘性分子在血液中捕捉巨噬细胞前体细胞、单核细胞。同时，内皮细胞和平滑肌细胞开始分泌能吸引单核细胞的化学物质。这些新近趋化而来的单核细胞进入动脉壁并成熟分化为巨噬细胞，巨噬细胞不断吞噬LDL并逐渐增大。“在你们的动脉壁上，所有的动脉粥样硬化斑块都含有包裹胆固醇的巨噬细胞。斑块内主要累积的细胞就是巨噬细胞”，美国俄亥俄州克利夫兰诊所的预防心脏病和心脏康复的主任，内分泌学家Stanley Hazen说道。由于胆固醇的液滴点缀其中，病理学家称这些巨噬细胞为泡沫细胞。这些泡沫细胞是动脉粥样硬化形成斑块的标志，它们和其他免疫细胞产生化学信号，从而促进平滑肌细胞迁移到斑块的上方，并形成坚硬的外壳。当泡沫细胞集聚时，部分细胞死亡。这一外壳可以包裹生存或死亡的泡沫细胞，使它们无法通过血液运输到其他部位。

   炎症可能会加速斑块的破裂，从而促进潜在致命的血凝块形成。波士顿布里格姆和妇女医院心血管内科主任Peter Libby表示，胶原蛋白和其他材料能增加斑块外壳的强度。然而，斑块内的炎症介质能抑制胶原蛋白的合成，促进酶分解胶原蛋白，导致外壳变薄、变脆。Libby的实验室和其他研究小组也表明，炎症介质可以促进斑块内的巨噬细胞释放并加速凝血的组织因子。Libby表示：“炎症不仅参与了动脉粥样硬化非常早期的第一步，而且在后期的并发症中也起到了重要作用。”

    最近，Libby又发现了这个故事的另一个小插曲。通过利用具有更容易形成动脉内斑块的转基因小鼠，他和他的同事们发现，心脏病发作促进干细胞从骨髓中释放，从而加重动脉粥样硬化。这些干细胞转运到脾，成为单核细胞。研究人员提出，伴有焦虑和痛苦的心脏病发作会触发交感神经系统，从而促进干细胞释放，而阻断这一联系可能有助于防止未来心脏病的发作。该小组还发现了因心脏病死亡的患者脾脏内有大量的干细胞，这提示人类的病变过程也是以类似的方式进行的。

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微生物影响

    在动脉粥样硬化的发展中，有一些全新和意想不到的因素。几年前，在寻找与动脉粥样硬化相关的代谢产物时，Hazen无意中发现了一个令人吃惊的机理。Hazen表示，他发现一组化合物与心血管疾病的风险具有“惊人的相关性”，而其中部分代谢产物只能由细菌产生。Hazen表示，“当发现细菌可能参与了这个途径时，我们便开始考虑到了肠道。”他的研究重点转到一种化合物：三甲胺N-氧化物（trimethylamine N-oxide，TMAO）。

    肠道微生物不能直接产生TMAO。它们将磷脂酰胆碱转换成一种具有恶臭味的气体——三甲胺，随后肝脏将后者转变为TMAO。当Hazen小组给予小鼠TMAO时，发现只此一项就足以加速动脉粥样硬化。在能产生TMAO的微生物存在时，甚至三甲胺前提物质也能促进动脉粥样硬化。然而，研究者们发现，通过应用抗生素来杀灭小鼠肠道内的微生物，能预防该病变过程。

    TMAO促进动脉粥样硬化可能有各种各样的原因。Hazen和他的同事们发现，代谢产物能增加巨噬细胞表面可结合LDL的受体数量。Hazen说：“胆固醇代谢和炎症通路在此交汇，它们对动脉壁（上的病变）都产生了影响。”

    如果微生物是问题的一部分，那么抗生素是否是解决方案的一部分？Hazen指出，一些随机对照试验已经研究了抗生素是否可以预防心脏疾病，但没有任何一个被证明是有效的。这个问题可能是由于所试验的药物不能有效杀灭能产生TMAO的微生物。

    由于微生物能够迅速产生耐药性， Hazen表示：“所有我们在小鼠上所做的研究不可能只采用单一的抗生素，大猩猩的研究就采用了五个不同的抗生素进行鸡尾酒疗法。”但他并不提倡用这种抗生素的鸡尾酒方法来预防心脏病。相反，他打算使用益生菌（有益的微生物）来促进健康的菌群，或应用药物来中断这条途径，但不杀死细菌。

    从20世纪40年代弗莱明翰心脏研究推出以来，心脏病学已经发生了很大变化。对于心脏疾病的原因起因，科学家们已经有了一个更好的了解，而且死亡率也明显降低。美国心、肺和血液研究所心血管科学中心主任Michael Lauer说：“这就是一场心脏病学革命。它是现代医学伟大胜利之一。” 但是，我们的心脏以何种方式背叛我们，至今还尚未完全为我们所知。

（作者：李秋实、王敏骏）

参考文献：《Nature》2013;493:S10-S11