Rienhoff说，他9岁的女儿Bea是一个“一碰即炸”、“调皮捣蛋”的“假小子”。然而，在他即将发表的一项研究论文中，他却用截然不同的术语来形容他的女儿——眼间距过宽和悬雍垂裂（上颚后部组织分裂）。这些问题从2003年Bea出生后不久就一直困扰着他，因为这两种表现很可能是一种遗传疾病的症状。Bea的双腿没有足够的肌肉，所以只能在她极细的腿上套上一个支架以保证她能够蜷缩的脚保持平衡。虽然Bea的其他健康状况还不错，但Rienhoff担心Bea可能会面临严重的心脏疾病。

    Rienhoff是加利福尼亚圣卡洛斯市的一名生物技术行业的企业家，并且在20世纪80年代接受过临床遗传学的相关培训。于是，他拜访了一个又一个医生来为女儿进行诊断。他甚至自己购买了实验室设备来亲自研究女儿的DNA。在这个过程中，他俨然成了生物学运动中“自己动手”的一个典范以及运用DNA技术来诊断罕见疾病的先驱。

    Gary Schroth是加利福尼亚圣卡洛斯市的一家基因组测序公司——Illumina公司的研发总监。他也一直在帮助Rienhoff寻找一些线索。他说：“谈到个人基因组，它也只能帮我们找出自己孩子的致病基因。”

    经过近十年的努力，Rienhoff似乎找到了一个答案。通过对他所有家庭成员的基因组部分序列进行测序，Rienhoff及其团队发现了一个突变基因——转化生长因子-β3（transforming growth factor-β3，TGF-β3）。我们知道，TGF-β信号通路中的基因控制着胚胎发育、细胞分化和细胞凋亡。一些相关基因的突变可能会导致马凡氏综合征或者Loeys-Dietz综合征，而这两种疾病的症状正好与Bea的症状相似。《美国医学遗传学》杂志刊登的一篇文章认为，尽管先前这一突变并没有与任何疾病联系起来，但这个突变可能是造成Bea临床症状的罪魁祸首。

    Rienhoff曾在马里兰州巴尔的摩市的约翰•霍普金斯大学医学院接受遗传学培训。该医学院的一名临床医生Hal Dietz对于遗传元凶就存在于TGF-β信号通路并不感到惊讶。他说：“现在流行的理论认为，TGF-β受体基因突变与这些遗传病有关。”Hal Dietz曾在2005年以共同研究者的身份发现了Loeys-Dietz综合征（LDS）。

    长久以来，Rienhoff一直在咨询如Dietz这样的相关专家以寻求帮助。2005年，Bea在约翰•霍普金斯大学做了一次检查，结果在Bea身上发现了悬雍垂裂。而这一特征与其它症状一起，似乎都表明Bea患上了LDS。如前所述，LDS与TGF-β3受体基因突变有关。但奇怪的是，临床医生对这些基因逐个进行测序后并没有发现任何已知突变。但有一点很明确：LDS可能会引发严重的心血管并发症，并且平均寿命只有26岁。

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    2008年，Illumina公司的首席执行官Jay Flatley提供了一个检测Bea兄妹三人以及Rienhoff夫妇转录组（细胞样本所表达的所有RNA）的机会。对所获得的数据进行详尽分析后，Rienhoff及其合作者发现，Bea从父母那里各遗传了一个看似有缺陷的CPNE1拷贝。虽然有关CPNE1的研究几乎没有，但CPNE1似乎能够编码膜蛋白。看来，CPNE1或许就是问题的答案。

    遗憾的是，问题并没有解决，因为CPNE1与Bea的症状并没有非常明显的关联。已经发表的基因组数据表明，CPNE1的突变率大约是1/1000。这也就意味着世界上应该存在更多患有Bea一样疾病的人。

    Rienhoff对此结果并不满意，便于2009年重新返回Illumina公司以寻求更多的帮助。他提议进行外显子测序来捕获所有编码基因组编码的蛋白。他认为，这在一定程度上比转录组测序更能够了解到更加全面的信息。而此时，Illumina公司刚好正在开发外显子测序技术，从而再一次将Rienhoff的家庭成员作为了测试对象。

    分析结果表明，Bea的基因组中编码TGF-β3基因的一个拷贝数发生了突变。在细胞培养和蛙卵试验中，突变基因似乎会产生无功能活性蛋白，从而抑制TGF-β信号通路。这个作用机制与马凡氏综合征和Loeys-Dietz综合征的很多方面不同，因为在这两个疾病中，TGF-β突变后导致的是信号通路的增强。Rienhoff的一位合作者目前正试图通过基因工程的方法产生与Bea基因突变类似的小鼠，旨在阐明这种突变是增强还是抑制这条信号通路。

    最新的研究并没有将Bea的症状命名为“Rienhoff 综合征”。若要做到这一点，Rienhoff及其合作者需要找到与Bea有着类似症状和基因突变的其他患者。Rienhoff说，如果他发现了一个与Bea有着类似症状的年长者，与Bea一样活泼，并且获得了空手道橙带，那时他将会松一口气。这说明，Bea并不一定会患上心血管并发症。Rienhoff最后说道：“如果我真的找到了这样的病例，我真的太感谢老天爷了。”

(作者：贺利军、费正弦)

参考文献：《Nature》2013;498:418-419