Nowak早期的一些研究就显示出多药物联合靶向抗癌的重要性。单一药物靶向治疗尽管暂时有效，但因为长期服用单一抗癌药物的“选择压力”，会导致肿瘤细胞产生“耐药”，最终会导致治疗失败。为了验证两药联合的作用效果，Nowak 和 Bozic建立了一个数据库，藉此搜集肿瘤患者应对单药靶向治疗的反应。利用这些数据，研究人员建立了多药联合靶向治疗的计算机辅助模型，并通过模拟虚拟病人来检测疾病对多药联合治疗的反馈效果。

    随后，研究人员采用分支过程模型（Galton-Waston process）来描述产生突变的细胞数量，并通过早期的研究参数与现有的患者突变细胞计数，建立这一过程的数学模型。

    事实上，对于绝大多数靶向治疗药物而言，如果仅单一用药，抗癌治疗必然会失败。为避免开发出的药物的抗癌效果被同一突变所“拮抗”，制药公司正在制定一系列新的策略，包括使用不同的抗癌药物针对不同的抗癌通路。许多大型制药公司正在积极开发抗癌药物，很快有望达到 100 多种抗癌新疗法。而这又意味着将有近 1万多种可能的药物组合。但是，在两药联合的选择上我们仍应慎重。

    在许多研究者看来，癌症就像是某个组织按照达尔文进化论而发展的一个过程。正常的细胞分化进而死亡，且每一次分裂伴随着一定几率的突变，在细胞死亡时并没有产生能够检测出来的突变或病变，但其中一些细胞保留了一些有利于肿瘤产生或发展的遗传因素。药物如果能够对正常死亡的细胞有效，那么人们希望它们对突变后的细胞仍然有效。将两种或更多种作用机理完全不同的药物进行联合应用是解决这一问题的最可靠手段。这种思路早在上世纪90年代应对HIV的耐药性时便已经表现出较明显的优势，在这样的一种假设之下，癌细胞与HIV的“抗药性”的产生机制是相通的。

    在Nowak早期的研究中曾经关注到成视网膜细胞瘤的发病规律，这一规律是Alferd Knudson发现的，在1971年，这名医生便发现这一肿瘤的发病率是关于时间的弱二次函数。于是便提出了所谓二次打击学说，这就是早期癌症启动的概率模型。

    然而这一模型并未得到临床上的充分应用，目前的癌症治疗往往是序贯性的治疗，即当“一线”药物失效（癌细胞获得对这一药物的耐药性）之后再进行“二线”药物的治疗。然而这篇文章中，研究人员利用概率密度方法对患者的情况进行了拟合，结果充分说明：这一治疗方案已经将“任何治愈的可能排除在外”了。即便是那些情况较好的患者，序贯治疗也会使肿瘤细胞产生针对两种抗肿瘤药物的耐药性。

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    在去年《Nature》杂志发表的一篇文章中，研究人员发现，在药物治疗之前,耐药性突变的发生水平极低。对于两种业已存在的等位基因携带细胞，小分子的激酶抑制剂或化疗药物的存在对这些细胞产生了选择压力，那些药物无法清除的细胞渐渐在整个种群中获得优势。在自然病程中，这样的过程遵循严格的马尔科夫（Markov）过程，从而人们可以藉此更加清晰地看到肿瘤细胞耐药性产生的整个过程。在这一过程中，抗肿瘤药物提供了肿瘤细胞耐药“进化”的选择压力。

    当采用单一的药物治疗产生了耐药突变之后，细胞也往往产生对第二种药物的耐药性突变。而当两种药物同时给药后，对于未暴露于药物的细胞产生耐药性突变的细胞量要大大少于单药治疗。

   对于联合给药，最大顾虑是交叉耐药的产生。在该研究中，研究人员同样考虑了这种情况的产生。对于某些交叉耐药病例，联合用药仍然能够带来一定的益处，而单药或序贯给药则毫无作用。

    事实上，这一研究更大的意义在于它提出了一种完全可操作的个性化医疗手段。在该模型中，肿瘤的各种参数：肿瘤大小、细胞分裂及死亡率、突变率成为真正起作用公式的一部分，而蕴藏在“公式”中的原理能够提供“治愈”癌症的个体化路线图。毫无疑问，这一方法前景广阔。随着人们掌握的信息与药物机制认识不断深入，这一模型会更加合理、准确。尽管人们现在还不能定量描述出癌症的进化规律，而且药物联合以后的毒性反应依然横亘在联合应用的发展道路上，但未来数学方法对于联合用药的疗法发展将起到更大作用。

(作者：李秋实、刘荣军)

参考文献：《Nature》2013;4999:291-292