在阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)临床症状出现前十年，患者的大脑皮质和海马区就存在淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块沉积。研究发现，Aβ是由β-分泌酶和γ-分泌酶分解淀粉样前体蛋白而形成的，是AD的典型病理特征之一。体外研究显示，多个小分子化合物能有效抑制γ-分泌酶。目前，国际制药公司-礼来公司正在研发一个小分子化合物Semagacestat，以期用于治疗AD。最新研究发现，Semagacestat能抑制γ-分泌酶，减少Aβ的合成（单剂量100mg、140mg或280mg，24小时降低约25%），从而降低大脑、脑脊液中的Aβ水平。

    美国休斯敦贝勒医学院神经科的Doody RS等进行了一项双盲随机、安慰剂对照、多中心、Ⅲ期临床试验，以评估新药Semagacestat是否能有效改善AD患者的认知功能。原计划纳入1537例AD患者，随机分为Semagacestat每天100mg组、140mg组和安慰剂组。

    应用AD认知评价量表(ADAS-cog)进行评估治疗前后（0周～76周）的患者认知功能。量表评分为0～70不等，分数越高认知损害越重。应用AD协会每日生活量表(ADCS-ADL)来评估患者的日常活动功能（功能评分为0分〜78分，分数越高功能越好）。

    研究中期发现，由于药物的副作用及严重不良反应，该临床试验被提前终止。试验终止时，对照组为189例患者，新药100mg组153例患者，140mg组121例患者。三组的ADAS-cog评分均显示认知功能恶化:评分平均改变为：对照组6.4分，100mg组7.5分，140mg组7.8分，新药与安慰剂组间比较p值分别为0.15和0.07。三组的ADCS-ADL量表评分也提示日常活动功能下降,在随访期评分改变为：安慰剂组9.0分，100mg组10.5分，140mg组12.6分，新药两组与安慰剂组组间比较，p值分别为0.14和小于0.001。Semagacestat组患者体重下降更为明显，患皮肤癌和感染的几率也增加。实验室检查异常包括淋巴细胞、T细胞、球蛋白、白蛋白和总蛋白的下降及尿酸、嗜酸性粒细胞、单核细胞和胆固醇水平增高，尿pH值也增高。

    研究结论为：与安慰剂相比，新药Semagacestat不能有效改善AD患者的认知功能，且服用剂量越高，功能损害越重。Semagacestat会产生包括皮肤癌和感染在内的多种不良事件。（作者：王敏骏)

参考文献：《New England Journal of Medicine》2013;369:341-350