脐带血干细胞通常被应用于治疗血液病和一些代谢类疾病。然而，今年4月，美国明尼苏达州的研究人员首次利用脐带血干细胞移植治疗了一例患有白血病和艾滋病的儿童，这是全球第二例启用这类治疗方案的患者（首例成人为著名的“柏林患者”），也是首例儿童患者。同时，科研人员们正在急切等待两项利用自身脐带血治疗大脑性麻痹的Ⅱ期临床试验结果，若试验成功，将成为脐带血干细胞临床应用的分水岭，大大扩展其应用领域。

    然而，如今对脐带血干细胞的大肆宣传已经超过了对其临床功效的研究。相对于那些利用父母们的担忧而进行推销的自体脐带血库（以供新生儿本人或其家属使用），另有一些医疗组织开始鼓励父母们将新生儿的脐带血捐赠给公共库。自体库也许能够弥补公共库所面临的一些问题，例如资金的短缺和越来越严苛的调控环境。

造血干细胞的来源

    40多年来，人们利用来源于HLA匹配的家属或捐赠者骨髓或外周血液中的造血干细胞治疗重症贫血或白血病（图1）。然而，约有70%的患者无法在其家属中找到相匹配的捐赠者，必须从公共干细胞库中寻求帮助。而一些特殊人群，如少数民族或各种宗教背景者，找到匹配捐赠者的希望就更小了。对于这些人群而言，脐带血移植的优势更为显现，因为脐带血干细胞比那些来源于成年人的干细胞的成熟程度低，其诱发免疫反应的几率小，因此其HLA配型要求低。脐带血抑制只需要HLA 6个标记中的4个配对即可，而那些来源于非亲缘关系捐赠者的骨髓移植则需要8个标记中的7或8个配对才可以。此外，脐带血的获取是无创伤的，是来自于本会被医院丢弃的组织。

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脐带血研究的崛起

    大部分脐带血所能复苏的细胞数量非常有限，大约平均每份5亿个细胞，而公共库储存所需的最低要求为10亿〜15亿个细胞。仅8%〜12%的储存脐带血样能产生足够的细胞来用于一个成年人（约80公斤）的移植治疗。

    解决上述问题的一个方案是联合两份脐带血样本进行移植。这是由明尼苏达州大学的John Wagner于1999年提出来的。但该方案该如何具体实施呢？虽然对此开展了大量研究，但目前尚未完全攻克这个难题。

    去年12月在美国血液协会会议上，针对“双脐带血方案”（double unit strategy）产生了争议。法国巴黎圣路易斯医院的Eliane Gluckman研究团队的一项前瞻性研究结果表明，那些接受了双份脐带血移植的急性白血病患者的复发率低于接受一份脐带血移植的患者。但该项结果与血液和骨髓移植临床试验组织的结果相冲突。他们的研究发现，在急性白血病儿童患者中，接受单份脐带血移植结合特殊的用药方案能够避免免疫排异的出现（称为调理，conditioning)，疗效与双份脐带血移植相当。

    之所以出现这种分歧，可能是由于调理过程比是否使用第二份脐带血对抑制的预后更为重要。此外，这也可能是因为儿童和成年人对脐带血移植的反应不同而造成的。

衡量代价

    即使双脐带血移植获得了成功，该治疗过程的代价也是昂贵的。在美国，仅移植一份脐带血就要花费约4万美金。移植脐带血的住院费用也比移植其他成年人捐赠的干细胞更为昂贵，因为住院时间为21天〜35天而非20天。除了脐带血和住院费用，还不能忽略患者终身的护理治疗费用，因为这也将是一个庞大的数字。

    为此，研究人员正在试图寻找能够同时改善患者预后并且减少治疗费用的方案。例如，西班牙的研究人员设计了一种方案，同时移植一份来自非亲属捐赠者的脐带血和一份来自患者亲属（父母、兄弟或儿女）但非完全配型（单倍体相配捐赠者）的外周血。该外周血细胞起到免疫辅助作用，缓解患者出现的嗜中性粒细胞减少症。目前，纽约威尔康奈尔医学院的科研人员正在招募患者开展Ⅱ期临床试验，试图比较这种单倍脐带血移植与双脐带血移植之间的优劣。

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    此外，许多体外扩增策略也获得了进展，有望加快植入速度，甚至提高细胞剂量。不同于典型的脐带血移植，在体外扩增疗法中，研究人员并非减少对细胞的干预，而是给予细胞各种化学、蛋白质因子或将其培养于利于生长的环境中，从而增加特殊细胞类型的数量。休斯顿MD Anderson癌症中心的研究人员正在尝试将脐带血细胞暴露于一系列生长因子：干细胞因子、粒细胞集落刺激因子和促血小板生成素，从而实现脐带血扩增。但也有反对或质疑的声音提出：虽然细胞剂量得到了增加，但这并没有为患者带来临床上的收益。

    随后，该研究团队开始利用间质干细胞（mesenchymal stromal cells，MSCs）来产生脐带血细胞扩增的分子诱因。最初，他们使用来自单倍体相配捐赠者骨髓的MSCs。但由于从捐赠者体内获得这些细胞源耗时过久（3周），研究人员转而利用医药公司所生产的现成MSCs制品来刺激脐带血细胞扩增。在脐带血经历了18-19天的扩增期后，这些脐带血和另一份未经处理的脐带血一起被移植入患者体内。初步试验的结果显示，31例接受上述移植方案的患者的植入中位时间为15天，而对照组则为24天。

    华盛顿西雅图Fred Hutchinson肿瘤研究中心的Colleen Delaney团队同样也在探索体外培养扩增方案。他们利用脐带血中关键的CD34+干细胞和前体细胞上所表达的Notch受体来实现扩增：将CD34+细胞与特殊的Notch配体共同培养16天。研究人员称，这种方法的产量很高，每个CD34+细胞在培养后能产生最多200个细胞。最近，他们所开展的Ⅰ期临床试验被《Nature Medicine》报道。在试验中，患者接受一份未处理过的脐带血和另一份扩增后的脐带血移植。结果显示，细胞植入的速度加快。起初是扩增的脐带血占优势，而几个月后，未处理过的脐带血渐渐占主导并发挥长期功效。而这种情况同样出现于上述MD Anderson癌症中心的临床试验中。研究人员认为，扩增的细胞可能是起到了起始辅助的作用。

    鉴于扩增的脐带血细胞具有在患者体内发挥免疫支持功效的潜力，Delaney的团队决定致力于研发不需要HLA配型的现成产品。扩增来源于配型捐赠者的脐带血，这既消耗时间又花费金钱，且增加治疗过程的复杂性。为此，研究人员考虑是否能研发出不含有脐带血免疫细胞的扩增细胞。这些细胞能冻存，一旦需要时，就能辅助未处理过的脐带血共同移植，加快植入速度。目前，他们正在移植和急性骨髓瘤白血病的患者中进行试验。

    另有一种体外扩增策略，能够同时克服植入耗时和细胞剂量限制这两个问题。耶路撒冷的Gamida Cell公司研发出了一种产品，能够利用烟酰胺（维生素B3）通过21天的培养来扩增脐带血中的CD133+造血干细胞。在近期的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，11例血癌患者接受了这类人工处理过的细胞——NiCord以及一份未处理过的脐带血移植。植入的中位时间为刚过10天。不同于其他的扩增技术，在这项研究中，处理过的脐带血在8例患者的植入过程中长期发挥作用。今年6月，Gamida Cell公司在这些患者中开展了一项跟踪试验，探索单份NiCord脐带血的移植功效（不联合第二份未处理过的脐带血）。如果试验能够成功，那么就为单份脐带血移植带来了希望，这将为患者节省至少4万美元的开销。

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经济和调控方面的挑战

    美国的脐带血公共库由政府资金、个人捐款以及移植治疗的收益所共同支持。美国卫生部与一些负责协调脐带血和骨髓捐赠的机构签了协议，对13个公共脐带血库给予支持，以作为国家脐带血库的一部分。2011年，卫生部在建立国家脐带血库方面投入了1190万美金；而律法也授权国家在2011年至2014年期间可每年花费约2300万用于收集和维护脐带血。

    储存一份脐带血的过程是耗费巨大的。作为脐带血捐赠者，每位母亲都需要完成一份关于她们疾病史的调查问卷。这是为了消除疾病感染风险，同时避免出现基因方面的风险。例如，如果父母都患有癌症，公共库将不接受这对父母所捐赠的脐带血。此外，脐带血库有时还会筛选一些特殊疾病，比如镰状细胞贫血、地中海贫血，这类血液会被特别仔细地收集、追踪和储存。

    第一个脐带血公共库建立于1992年，而FDA对于脐带血的监控始于90年代中期。2009年，FDA开始要求公共库在2年内需完成许可证的申请，否则对这些最低限度人工处理过的脐带血进行分配和使用。该申请过程需要捐赠脐带血的母亲完成一份更为复杂的调查问卷，而且对于脐带血的使用也有更严格要求。FDA监控力度的升级使得人们开始担忧这会使得脐带血库行业重新洗牌，只有那些大规模的临床中心能够具有足够的资金和协调能力来完成申请。高压监控下的另一个产物即行业实现标准化。新的调控准则有助于质量控制，但同时对公共脐带血库带来经济压力也是无可否认的。

脐带血库的未来

    相对于公共脐带血库，在2010年，自体库通过父母为储存自己孩子脐带血所支付的费用盈利了45亿美元。许多脐带血研究领域的科学家们对自体库仍持有怀疑的态度，部分是由于这些自体库向父母大肆宣传了储存脐带血对其家庭和孩子的好处，但实际临床意义却并非如此。科学家们认为大多数自体库只关注于如何赚钱，如何获得更多客户资源，而忽视了对脐带血的科学研究，也不关心脐带血的质量。

    然而，公共脐带血库所面对的经济压力却为自体库带来了契机。自体库可以作为合作伙伴，为公共库提供相应的资金支持。目前，StemCyte公司联合了公共库和自体库的脐带血样本，是一个两种体系合作的好例子。在StemCyte，自体库的脐带血与公共库一样经历评审过程和FDA监控，唯一的区别是这些脐带血最终的用途：用于个人家庭成员。

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储存脐带血吧！

    随着脐带血研究的越来越深入，其临床应用也变得越来越广泛，例如在治疗HIV/AIDS和其他遗传疾病、大脑性麻痹等方面的临床试验的开展。而且，对于究竟选择公共库亦或自体库的思考也将有所变化。Kurtzberg及其同事正在研究利用自身脐带血来协助患者脑部损伤后的修复。目前，他们关注于新生儿缺血缺氧性脑病和左心发育不全综合征的研究。其中的一项挑战是，研究者需要新生儿自身的脐带血。然而，由于这种患儿在出生时非常危险和脆弱，医护人员可能只关注于母亲和婴儿而忽略了对脐带血的采集。因此，Kurtzberg说道：“如果我们或其他人的研究能够证实自身脐带血对儿童的疾病确实有帮助，这可能会改善脐带血的采集和储存现状。”研究人员提议，父母可以将脐带血捐赠给公共库，但要求将其保留私用一段时间，直至确保其孩子不需要使用脐带血为止。

    在未来，个体化的细胞疗法可能成为现实。因此，将自身脐带血存储起来必将带来极大的益处。

(作者：沈颖、罗全伟)

参考文献：《Nature Biotechnology》2013; 31:585-588