《英国医学杂志》近期的一篇评论指出,名人呼吁的英国男人自摸睾丸预防癌症发生,不仅浪费时间,而且可能有害。该评论源自英国东南部艾塞克斯(Essex)郡Keith Hopcroft的个人观点。Keith Hopcroft驳斥了之前由歌手Robbie Williams和橄榄球队Leicester Tigers提出的“自摸睾丸”倡议,并表示目前“没有任何充分的证据显示,例行的自我睾丸检测有任何好处”。
Keith Hopcroft指出: “要从例行睾丸自我检测找出罹患癌症前兆的机会根本微乎其微,至少要有5万名男性自我检查10年,才能避免1起死亡病例。”这样的检查可能会使男人误以为良性的副睾囊肿有害,而陷入疯狂焦虑。
此前,“注意睾丸”活动人士主张,男性应该通过自我检查发现无痛的肿块,因为这可能是癌症发生前兆。这项活动有点类似鼓励女性例行触摸乳房,以发现可能有害的肿块(可能为乳腺肿瘤)。
最后,Keith Hopcroft表示,睾丸癌预防的根本之道是要教男性如何注意症状且迅速反应,而不是“让男性陷入神经质似地观察睾丸”。
睾丸癌并不是大众被忽悠进行自测或筛查的唯一的恶性肿瘤,临床实践过程中,多种恶性肿瘤,包括乳腺癌、前列腺癌、大肠癌等都已被证实存在不同程度的过度诊断。
睾丸癌的早期诊断没有意义
睾丸癌发生于睾丸组织,病理来源复杂,临床上相对罕见,在所有男性恶性肿瘤中占1%左右。发病人群主要为生育高峰期的年轻男性,好发年龄为15岁〜35岁。睾丸癌世界各地的发病率差异很大,较高者可见于许多欧洲国家。包括中国在内的远东地区发生率较低。该病在男性中的发病率大约为6/10万。单就如此低的疾病发生率而言,让每个生育期男性都长期自摸睾丸根本就没有意义。
除了非常低的发生率以外,睾丸癌还是目前临床上治愈率最高,预后最佳的恶性实体肿瘤之一,即使已发生转移的睾丸癌患者,通过手术和联合放疗及化疗,也有很高的临床治愈机会。通过综合治疗,睾丸癌的生存率可达95%甚至更高。除了前文表述的负面影响,单从该病的流行病学特征上看,睾丸癌的早期诊断并不具有明显的现实意义。
自摸睾丸有利于早期发现睾丸癌的言论之所以能够欺骗大众,其根本原因还是在于人们对癌症的恐慌心理。人们普遍存在一种根深蒂固的观念,认为癌症总是危及生命的,所以一旦被诊断出癌症(不管是什么癌症),总觉得天马上就要塌下来了。因此,不管花多大的代价,人们总希望在尽可能早的时间内,发现癌症的蛛丝马迹。这种想法也是建立在癌症越早诊断,预后越好的基础上的。孤立看待后面这一点,倒是有充分的证据的。随着技术的进步,许多预后相对良好的癌症都能很早被诊断出来。而且,患者应该知道,并非所有的癌症都会在有生之年引起病变,威胁生命。当然,摸起来很方便,也是大众能够接受此种自我检测方法的原因之一。
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乳腺癌筛查导致的过度诊断不容忽视
乳腺癌是严重威胁女性健康的疾病,欧美国家平均每8至9名妇女就有一人患乳腺癌。近年来,西方国家乳腺癌的死亡率不断下降,医学专家们认为,主要归功于有效的筛查。
但是,随着研究的进展,乳腺癌筛查的利弊引发了越来越多的争议。主要表现在:X线照相结果异常的患者中,约有4%〜10%的误诊率,这些患者终日处在这种焦虑和关切中。通常这些人中80%〜95%最终结果为正常。另一个同样让人关心的问题是15%〜25%的乳腺癌漏诊率。此外,一旦误诊为原位导管癌(DCIS),通常意味着非必要性的外科手术、给病人带来诸多不便,以及更多痛苦。此外,尸检报告证实,在40岁〜45岁的女性乳腺癌死亡患者中,37%的死亡原因为乳腺癌以外的并发症或合并疾病。
2009年7月,《英国医学杂志》刊载的一篇荟萃分析显示,在政府组织的X线筛查“确诊”项目中,每3个筛查“确诊”乳腺癌患者中,就有1个“患者”系过度诊断(BMJ 2009;339:b2587)。作者通过应用Pubmed数据库检索了有关乳腺癌发病率的文章,涵盖了筛查项目开始前后超过7年的时间。筛查人群的所在地包括英国、加拿大Manitoba、澳大利亚New South Wales、瑞典、挪威(部分地区)等。初步筛选文章共2861篇,其中符合要求的文章315篇。荟萃分析结果证实,乳腺癌筛查的过度诊断率约为52%(95%CI:46%〜58%)。
钼靶X线检查对病变乳房的敏感性也存在“差异”。对乳腺原位癌的微小钙化灶敏感性最高,对大乳房和脂肪型乳房的诊断率高达90%以上,其缺点是不适合检查小乳房和腺体组织致密的患者,不容易检查出近胸壁的乳腺组织。而且,钼靶检查产生的放射线对正常人体细胞具有杀伤作用,特别是对于年轻妇女而言更是如此。
如何避免钼靶X线筛查的滥用?笔者以为,这种高敏感性检查手段用于疾病的筛查,必须在循证医学证据的基础上明确所适用人群,只有那些具有明确证据的,且适合钼靶X线筛查的高风险人群才可以进行有针对性的筛查。
前列腺癌筛查引发的过度诊断也“要命”
前列腺癌是男性生殖系统最常见的恶性肿瘤,发病随年龄而增长,其发病率有明显的地区差异,欧美地区较高,亚洲地区发病率较低。在美国,前列腺癌是最常见的癌症之一,因前列腺癌而死亡的人数位居男性恶性肿瘤的第二位。早期发现前列腺癌需要开展普遍的前列腺筛查工作。目前公认的前列腺癌筛查最简便的方法是前列腺直肠指检和血清前列腺特异性抗原(PSA)检测。PSA作为少数几种可靠的肿瘤标志物之一,已经在常规体检中普及。人们期望通过PSA检查早期发现前列腺癌,早期治疗。
初看起来,能在疾病的早期、无症状和可治愈阶段发现肿瘤具有重要意义,况且这项检查方法简单、无害而且便宜,适合广泛使用。然而,PSA筛查的价值至今仍然是当今泌尿外科学界和肿瘤学界争论最多的问题之一。很重要的原因是,没有直接的证据表明,PSA筛查会提高前列腺癌的生存率。
而且,前列腺癌是一种相对进展缓慢的恶性肿瘤,多数患者的死亡原因并非该病所致。尸检结果显示,大于50岁的死者中有30%患有隐匿性前列腺癌;这个比率在70岁以上的死者中升高到了70%!因此,尽管前列腺癌非常常见,但多数情况下似乎并不影响患者的自然寿命。
由此看来,通过筛查诊断前列腺癌有可能陷入“过度诊断”的危险。除了前述预后因素以外,PSA的假阳性率太高也是导致“过度诊断”的原因之一。大多数经PSA测定疑诊为前列腺癌的患者事实上并没有患癌,前列腺增生、前列腺炎、尿路操作等之后的PSA水平都会升高。此外,PSA正常也不能排除前列腺癌的诊断。
美国大规模地采用PSA检测筛查前列腺癌是在1988年。为了发现前列腺癌,医疗机构多年来一直例行公事般地对中老年男性做PSA筛检。那些PSA异常的患者可能会被要求做前列腺穿刺活检,而这种有创性操作难免会带来出血、感染等并发症,而多数穿刺活检的结果将是阴性的。一些患者在得知PSA异常后会背上沉重的心理负担,严重影响生活质量,甚至在进一步检查排除癌症后仍不能释怀。治疗方面,即便通过PSA筛查最终确诊了前列腺癌,对于65岁以上的患者,前列腺癌根治术并不比期待疗法带来更多的益处(因为前列腺癌本身是一种进展缓慢的恶性疾病,而65岁老年男性人群一般寿命也就在80岁左右,所以在短短的15年后期生命中,进行一项大手术,会严重影响患者的生活质量,并可能会增加一系列严重并发症,如感染、出血、长期卧床等)。这意味着对于这部分患者,早期发现前列腺癌的治疗意义也不大。这就为PSA筛查的实际意义进一步打上了问号。
PSA用于前列腺癌筛查有无生存获益?多项大样本临床研究结果并不一致。美国国立癌症研究所(NCI)前列腺、肺、结直肠和卵巢(PLCO)癌症筛查试验的中期数据显示,筛查不能降低前列腺癌患者的死亡风险;而欧洲前列腺癌筛查随机试验(ERSPC)则提示筛查可使前列腺癌患者的死亡风险降低20%。
美国佛罗里达大学的Mia Djulbegovic等曾回顾分析了6个大型临床试验,共涉及387286位男性,这些受试者大多数在40岁开始接受PSA筛查,研究发现PSA筛查可以提高前列腺癌诊断率,与未进行PSA筛查的受试者相比,进行PSA筛查的受试者前列腺癌检出率高46%。但PSA筛查并不能区分致命性和非致命性前列腺癌,对前列腺癌存活率和患者的生存质量无显著影响,而且推广PSA检测会极大地增加社会医疗成本。鉴于上述分析结果,研究者认为,目前证据不足以支持推广PSA筛查(BMJ 2010;341:c4543)。
2011年10月,美国预防服务工作组(USPSTF)发布PSA筛查指南指出:不推荐在所有男性中进行常规前列腺特异抗原(PSA)筛查检测前列腺癌。此项建议深受初级保健医欢迎,但却遭到许多泌尿科医生谴责。USPSTF指南的前提是肯定了PSA筛查在高风险人群中的应用价值,但同时也指出,如果在普通人群中进行常规PSA检测筛查前列腺癌将是“一个巨大而昂贵的公共卫生灾难”。
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纤维肠镜筛查不降低大肠癌死亡风险
大肠癌是常见的消化道恶性肿瘤,可发生在大肠的任何部位,包括结肠癌和直肠癌。早期一般不易引起注意,一旦症状出现,大多数患者已属于癌症晚期。 全球每年约有102万新发病例,导致约53万患者死亡。在美国,结直肠癌的患病率位列所有恶性肿瘤的第3位,每年约有14.5万新发病例及5.6万患者死亡,占癌症死因第2位。
20世纪90年代,美国开始倡议在风险人群中推广大肠癌的纤维肠镜筛查。此后,部分欧洲国家也开始推行“纤维肠镜筛查”项目。纤维肠镜筛查的主要目的是,早期发现筛查人群中的大肠癌癌前病变和多发性腺瘤患者,并根据筛查结果进行早期医疗干预。数据分析显示,乙状结肠镜对直肠及远端结肠腺癌的敏感性和特异性分别可达到97%和94%。因此,理论上说,纤维肠镜筛查可以大大提高大肠癌和癌前病变(如结肠腺瘤)的早期发现率;在此基础上的早期干预治疗,则可改善患者的预后。
但是,一项在挪威开展的有关纤维肠镜筛查的大样本随机对照临床研究(The NORwegian Colorectal CAncer Prevention,NORCCAP)结果却证实,纤维肠镜筛查不降低大肠癌发病和死亡风险。
该研究涉及人群为挪威Oslo 和 Telemark County地区55736名55岁〜64岁的居民。随机抽取其中的13823人(男女各半)进行一次纤维肠镜检查;其他41913人为对照人群,不接受纤维肠镜检查。研究主要观察指标为随访5年以上的大肠癌累计发生率和死亡率。结果证实,随访7年时,纤维肠镜筛查组和未筛查组的大肠癌累计发生率无明显差别,年均发生率分别为134.5/10万(123例,其中33例为筛查发现)和131.9/10万(362例);随访期间,筛查组和对照组各有24例和99例患者死于大肠癌;同对照组相比,纤维肠镜筛查有降低大肠癌(HR=0.73,95% CI:0.47〜1.13,P=0.16)和直、乙状结肠癌死亡率的趋势(HR=0.63,95% CI:0.34〜1.18,P=0.15),但无统计学差别;此外,与对照组相比,筛查组人群的总体死亡率(包括其他非大肠癌所致的死亡)没有明显降低(HR=1.02,95% CI:0.98〜1.07,P=0.28)(BMJ 2009;338:1363-1366)。
美国癌症研究院杂志曾于2011年11月刊登过一篇质疑纤维肠镜筛查结直肠癌的评论。该评论指出,纤维肠镜筛查作为结直肠癌的主要筛查方法在美国可能有些过头。评论者称,“随机对照试验表明,便潜血试验(fecal occult blood tests,FOBT)和软式乙状结肠镜检查可降低结直肠癌死亡率,但有关结肠镜检查任何程度受益的证据还很少。” “与以便检和/或软式乙状结肠镜检查为主的筛查方法相比,这样一种分析可能会发现以结肠镜检查为主的筛查项目的新增获益(对于结肠镜检查来讲还不确定)并未大于其新增伤害和费用。”而且,“新分析可能发现以结肠镜检查为主的筛查最好限定于亚组人群。” 他们推测,“对于大多数人群来讲,结肠镜检查以较大的费用和伤害换来的获益太少。”
结束语
从疾病预防的角度而言,任何疾病的早诊断早治疗都是有益的。但是,这并不意味着我们应该“不惜代价”去做这样的事情。任何一种对癌症早期诊断有益的方法,都应该得到大量的高质量研究充分验证,唯有当获益明显大于风险时,这种早期诊断的手段才是有价值的,才能够且只能够在特定的高风险人群中进行推广;如若不然,由此造成的后果必然是过度诊断和过度医疗,特别是那些发病率本身就很低的癌症。
(作者:刘荣军、王敏骏)
参考文献:《British Medical Journal》2012;344:e2120