两性异形是一种在雌性和雄性之间表现的生物学上的不平衡，在多数条件下更有利于雌性，包括抗饥饿、抗衰老、抗疾病（如心血管疾病、脑功能异常和肝细胞癌）。雌激素和雄激素是两性异形的驱动因素。肝癌是第五大常见的癌症，每年全球死亡率排名第三。啮齿类动物和人类的肝细胞癌均表现出两性异形。女性肝细胞癌的发病率明显低于男性。在化学诱导癌症发生的啮齿类动物实验中，雌性动物抗癌的能力也比雄性要强。肝细胞癌的两性异形受到性激素的影响，雌激素能预防肝癌，雄激素可促进肝癌发生，产生这一现象的具体分子机制目前仍旧不清楚。近日，宾夕法尼亚大学Perelman医学院糖尿病研究所和遗传科的Zhaoyu Li等研究人员发现在肝细胞癌中Foxa1和Foxa2对于两性异形是至关重要的，该研究结果刊登在《Cell》上。

    Foxa转录因子基因家族包括Foxa1、Foxa2和Foxa3。有研究表明Foxa1和Foxa2调控肝脏的发育和代谢，但是Foxa3的作用所知有限。为了研究Foxa因子在肝癌发生中的作用，研究人员使用二乙基亚硝胺诱导对照小鼠和Foxa1、Foxa2缺陷小鼠发生肝癌。研究发现，肝癌在雌雄Foxa1和Foxa2缺陷小鼠中的发生情况与对照小鼠完全相反。雄性对照小鼠发生了严重的肝细胞癌，但雌性对照小鼠对肝细胞癌的发生有抵抗作用，而在Foxa1和Foxa2缺陷小鼠中的情况则反过来。证明Foxa1和Foxa2可以预防雌性小鼠发生肝细胞癌，促进雄性小鼠发生肝细胞癌。在对照雌性或雄性小鼠致癌过程中，Foxa1和Foxa2及雌激素受体（ERα）或雄激素受体（AR）对靶向基因的协同调控增加，但是在Foxa1和Foxa2缺陷小鼠中这种协同调控丧失了。

    研究人员发现雌性小鼠对肝细胞癌的抵抗作用依赖于Foxa1和Foxa2的雌激素信号途径。肝细胞癌的雌激素依赖性抵抗和雄激素介导的易化都是通过Foxa1和Foxa2实现的。值得注意的是，人类肝脏中Foxa2结合位点的单核苷酸多态性降低了Foxa2和雌激素受体α与靶向基因的结合的几率，这可能与女性中肝细胞癌的发展有关。

    因此，Foxa1和Foxa2对于肝癌两性异形起重要作用。（作者：马驰)

参考文献：《Cell》2012;148:72-83