癌症的大规模测序分析已经证实，肿瘤间存在广泛的异质性。基因肿瘤内异质性也已被证明，这些导致了肿瘤耐药性和治疗失败。

    通常，肿瘤个性化治疗方案大多是根据肿瘤组织活检报告来制定的。现如今，瘤内的异质性对个性化治疗起着决定性影响作用。原发肿瘤、相关转移灶或局部复发基因突变比较研究已显示瘤内异质性的相关作用，但子代基因测序并没显示原发肿瘤、相关转移灶瘤内的异质性。为进一步了解瘤内异质性对肿瘤进展和个性化治疗的影响，英国伦敦癌症研究中心的Marco Gerlinger博士等对原发性肾细胞癌及其转移部位组织进行外显子组测序、染色体畸变分析、染色体DNA整倍体分析，采用免疫组化分析、突变功能分析技术及信使RNA的表达分析对瘤内异质性生长特征进行研究。

    肿瘤活检标本于接受everolimus治疗6周时采集，经过一周洗脱期，患者接受肾切除。手术恢复后，继续接受everolimus治疗。

    研究发现：系统重建显示，分枝进化生长的肿瘤，63%〜69%体细胞突变并不普遍存在于所有的肿瘤区域中。研究在mTOR（mammalian target of rapamycin）激酶的自抑制域的突变中发现瘤内异质性特征，这与S6和4EBP体内磷酸化及mTOR激酶活性体外激活有关。多个抑癌基因的瘤内异质性表现为其功能缺失；在同一肿瘤不同区域组织中SETD2、PTEN、KDM5C等基因表现出不同的突变类型，显示了肿瘤会聚式表型演变过程。在相同肿瘤不同区域发现预后良好和预后不良的基因突变表达。

    等位基因组成和染色体整倍分析结果显示有30例肿瘤样本中的26例出现广泛的肿瘤异质性，4种肿瘤呈现等位基因失衡，其中2种表现为染色体倍数异常。

    研究认为：瘤内的异质性特征导致人们低估单一的肿瘤活检标本显示肿瘤基因组学信息，提高肿瘤适应能力和导致耐药及治疗失败，肿瘤个性化治疗和生物标志物研究将面临重大挑战。（作者：钱宇)

参考文献：《New England Journal of Medicine》2012;366:883-892