虽然抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy，ART）成功地抑制了HIV-1复制，但是病毒持续以静息状态潜伏在感染细胞中的病毒库。这些被感染的免疫细胞称为静息记忆CD4+T
细胞。在这些细胞中，病毒将自己作为纯粹的遗传信息整合在细胞DNA中，并以此“隐藏自己”，从而逃避ART和免疫应答。但是，当细胞随后被激活时，这个
病毒库就再一次开始释放具有复制能力的HIV-1病毒。这也成为HIV-1感染无法彻底治愈的主要障碍之一。科学家们一直都在寻找彻底清除病毒库的方法，
但是，即使经过了各种努力，目前我们仍未明确该病毒库是何时播下种子，以及早期治疗是否能够阻止这一过程。Whitney等利用感染猴免疫缺陷病毒
（simian immunodeficiency virus，SIV）的HIV-1感染猴模型证实，病毒库的建立时间相当早——在感染的头几天便已建立。
过去我们假定，潜伏病毒库的初始建库是发生在急性HIV-1感染时，当病毒血症（即血液中出现了病毒）达到了某个非常高的水平时启动建库。我们还假设，如果在峰值病毒血症之前就进行ART，那么就可以阻止病毒库的建立，或者至少可以显著减小病毒载量。最近的临床试验证实，早期ART的确能够减小病毒载量以及病毒的扩散，甚至可以改善部分感染个体治疗结束后的病毒长期控制。
基于ART早期介入的病毒根
除策略究竟有多大成功的可能性呢？“密西西比婴儿”的病例再一次激起了医学界的兴趣。在该婴儿出生前，其母亲就已经感染HIV，婴儿出生时，每毫升血浆有
约20000个病毒拷贝。该婴儿在出生后的第30小时便接受ART，并一直持续18个月。出生29天时，病毒已经达到“无法检测”的水平，在停止ART后
的27个月内依然如此。但是，就在停止ART27个月时，病毒血症反弹了。这项干预将病毒库降低到了非常低的水平，但是“延迟”以及“高度可变的反弹时
间”也是这项干预的预期结果。
为
了评估最初病毒库在体内建立的时间动力学，Whitney等在恒河猴感染SIV后的第3天、7天、10天或14天时开始治疗。虽然在第7天、10天和14
天开始治疗能够显著降低血浆病毒峰值水平，但是，在第3天就进行治疗则能够完全阻断可检测病毒血症的出现；这些动物体内没有基于SIV特异性抗体免疫反应
和细胞免疫反应，该结果同样也证实了上述现象。研究人员发现，在第3天开始治疗前，动物外周血单核细胞（包括CD4+T细胞）没有前病毒DNA，但是在淋巴结和胃肠道粘膜内层中已经可以检测到前病毒DNA。这一关键发现表明，病毒库可能一开始是在淋巴和粘膜组织中建立的，这为我们建立HIV-1根除策略提供了一条非常重要的线索。
更重要的是，研究人员观察
到，所有动物在ART停止后都出现了病毒反弹。即便在第3天就开始ART并持续6个月（该治疗时段能够消除不稳定感染细胞并使得稳定病毒库暴露出来），该
现象也会发生。这种反弹表明，病毒库在SIV感染动物体内建立的时间远比我们想象得早。然而，从第3天就接受治疗的动物，相比于其他更晚开始接受ART的
动物，其病毒反弹出现得稍晚一些。利用一个较为全面的病毒动力学模型，研究人员发现，出现病毒反弹的时间与感染急性期的总体病毒血症相关。
总之，这些数据表明，病毒库
在机体内的建立时间比我们原先假设的要早得多。这一重大发现在我们战胜HIV-1的道路上又添了一道障碍。如果这次对于SIV感染动物的发现能够正确反映
人类感染HIV的早期情况，那么这将意味着：在病毒库建立之前就开始ART已经不可能了，因为病毒血症在这个时间点上是无法检测到的。换言之，病毒库在任
何临床表现出现前就已经建立好了。然而，虽然早期治疗可能不能阻止病毒库的建立，但该研究的发现仍然强调了ART能够减小潜伏病毒库大小的重要性，而且感
染个体越早接受ART治疗，其将来通过根除策略获得治愈的机会也就越大。
Whitney及其同事去年
的一项研究报告称，扩散的SIV感染能够被疫苗诱导的T细胞免疫应答清除。这两项研究得出的结论不同，因此引起了广泛的兴趣。这两项研究的结论不同的原
因，可能部分是因为在急性感染期内感染细胞的命运不同。早期开始ART治疗能够立即阻断易感细胞发生后续的新感染，但是并不会影响已感染细胞。一小部分已
感染细胞能够存活并且重新恢复到静息状态，从而为潜伏病毒库的建立提供了场所。相反，接种疫苗的动物体内本来就已经存在SIV特异的细胞毒性T细胞，而这
些T细胞能够在感染细胞进入潜伏状态前就将之清除，从而防止病毒库的建立。
Whitney等的研究是否
能够得到临床试验的证实还有待观察，因为感染SIV的恒河猴和感染HIV-1的人类之间存在本质性的区别。正如Whitney等所说的，他们研究所使用的
SIV剂量可能比典型的通过性传播的HIV-1剂量要高，并因此导致了更高水平的早期病毒复制。不过，Whitney等的“病毒库在能够检测到病毒血症之
前就在粘膜和淋巴组织中建立了”的研究结果依然是令人惊讶的。因为，该研究提示，如果想通过药物根除HIV-1感染，除了目前采用的早期治疗，还需加入新
的方法和策略。
（作者：费正弦、高石)
参考文献：Nature 2014;512: 35-36