每位科学家的梦想是名动天下、集功名利禄于一身，但是研究操守与道德伦理的坚持，更为世人所称道；劣质、草率的人体临床试验除了可能造成受试者终生无法挽回的遗憾外，更可能因为提供错误的评估报告，伤害了广大民众的健康。
一、 前言
结核和艾滋病双重感染严重危害人类健康
结核病（tuberculosis，TB）是由结核杆菌感染引起的慢性传染病，也是人类最常见的传染病之一。TB曾在全世界广泛流行，是危害人类生命健康的主要杀手，夺去了数亿人的生命。目前，全球60亿人口中有20亿人感染了结核杆菌，结核患者2000万，每年新发病人800万，每年因TB死亡达300万人。
艾滋病，即获得性免疫缺陷综合征(Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS），是人体感染了人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）所导致的传染病。HIV是一种能攻击人体免疫系统的病毒。它把人体免疫系统中最重要的CD4+的T淋巴组织作为攻击目标，大量破坏CD4+的T淋巴组织，严重破坏人的免疫平衡，使人体成为各种疾病的载体，从而引起患者感染其他的疾病，最终因复合感染而死亡。
AIDS严重威胁着人类的健康和社会的发展，是威胁人们健康的第四大杀手，已引起世界卫生组织（World Health Organization，WHO）及各国政府的高度重视。联合国艾滋病规划署2006年5月30日宣布自1981年6月首次确认艾滋病以来，25年间全球累计有6500万人感染艾滋病毒，其中250万人死亡。
TB和AIDS相距数万年，传播途径迥然不同，但两者之间关系却很密切，容易先后或同时感染上这两种疾病，从而导致AIDS和TB的双重感染。HIV感染者一旦感染了TB，会大大缩短发病的潜伏期，迅速发展为AIDS并快速恶化至死亡。据国外统计，在2007年，全球估计有3300万人感染了HIV病毒，有920万例是新确诊的TB患者。TB本身就是最常见的机会致病性疾病，在发展中国家是引起HIV患者死亡的最常见原因。目前同时感染HIV/TB的患者比例在逐年增高。据报道，在2007年，南非约有530万人感染了HIV，有341165人感染结核杆菌，其中大约有73%的结核患者合并HIV感染，也是南非人民最常见的死亡病因。
何时开始治疗两种疾病没有统一意见
对于同时感染HIV/TB的患者，开始抗逆转录病毒（antiretroviral，ARV）治疗的最佳时间还不清楚。目前WHO制定的治疗指南主要依据于观察性研究和专家意见，而非随机对照试验，其循证医学证据等级并不高。尽管WHO指南支持对于同时感染HIV/TB的患者进行一起治疗，并且强烈建议更积极地强化治疗，但由于考虑到常用的抗TB药物（如：利福平等）和某些种类的ARV药物之间存在着相互作用，可能会引起不良反应的加重或重叠、免疫重组炎性综合征、高药物负荷以及治疗方案的改变等，所以一般临床医生认为应该在抗TB治疗终止后，才进行ARV治疗。
二、著名的SAPIT研究：综合治疗是最佳选择
SAPIT（Starting Antiretroviral Therapy at Three Points in Tuberculosis）研究是一个专门针对同时感染HIV/TB患者应该何时开始进行ARV治疗的随机、开放对照试验，旨在找出最佳的同时治疗TB/AIDS的药物方案。
2005年6月28日～2008年7月11日期间，南非德班的夸祖鲁-纳塔尔大学的AIDS研究计划中心的Salim Abdool Karim等将642例同时合并感染HIV/TB的患者（18岁以上）按照1：1：1的比例随机分为三组：第一组患者在抗TB治疗开始后4周内启动ARV治疗（早期综合治疗组）；第二组患者在抗TB强化治疗完成后4周内启动ARV治疗（晚期综合治疗组）；第三组患者在抗TB治疗结束后4周内启动ARV治疗（序贯治疗组）。
所有的患者的药物依从性良好，接受预防性用药甲氧苄啶-磺胺甲基异噁唑来对抗HIV相关性机会感染，并且每日一次接受相同的ARV药物治疗（包括去羟肌苷，＜60kg给予250mg，≥60kg给予400mg；拉米夫定300mg；依法韦仑600mg）。试验设计是在24个月的随访周期内，每月一次检查患者的临床状态和安全性事件。主要研究终点是全因死亡率。
截至2008年9月1日，根据两个综合治疗组与序贯治疗组的数据比较，数据和安全监察委员会推荐所有的患者都应该接受综合的ARV治疗。通过该项试验分析发现，与213例序贯治疗组患者的死亡率（每100病人年死亡12.1例或者27例死亡）比较，429例综合治疗组患者的死亡率显著降低(每100病人年死亡5.4例或者25例死亡），综合治疗组患者的死亡风险相对减少56%（95%CI:0.25～0.79）。然而，两组的不良事件的发生率基本相同。
药物安全性方面，综合治疗组发生了53例（12.4%）免疫重组炎性综合征，而序贯治疗组中有8人发生免疫重组炎性综合征（3.8%）。6例患者需要使用糖皮质激素治疗，其中综合治疗组5例，序贯治疗组1例。患者没有发生因为免疫重组炎性综合征而改变ARV治疗方案，也没有发生因免疫重组炎性综合征而导致的任何一例死亡。（N Engl J Med 2010;362:697-706）
SAPIT研究证明，在抗TB治疗期间，起始应用ARV治疗可以明显改善患者存活率。对于同时感染HIV/TB的患者，治疗方案可以参考本研究中的综合治疗组。
三、支持SAPIT研究：WHO采纳其研究结论
2010年3月6日的《英国医学杂志》的“Short Cuts”栏目专门就SAPIT研究发表了评论性文章（BMJ 2010;340:504-505）。文章指出，根据该随机对照试验的结果，所有同时感染HIV/TB的患者都应该同时接受抗HIV/TB感染的双重治疗。与序贯治疗组（即先接受抗TB治疗，随后再进行抗HIV治疗）比较，同时接受两种药物方案的治疗能显著改善患者的生存时间（死亡：25/429 vs 27/213；风险比率为0.44）。根据SAPIT研究中期数据的分析结果，监察委员会提前终止了该试验，主要原因是已有的数据已经证实序贯治疗会使患者的预后更差。所有的接受序贯治疗的患者都在中期数据分析的一个月内开始接受ARV治疗。
WHO也已采纳了SAPIT研究的结果，而鼓励同时进行抗TB和抗HIV治疗。然而，一般临床工作者不太愿意同时进行双重治疗，因为他们担心药物之间的相互作用会增加药物的不良反应和免疫重组炎性综合征的发生风险。SAPIT研究的安全性数据分析显示，与序贯治疗组比较，综合治疗组患者发生免疫重组炎性综合征的风险更高（12.4% vs 3.8%），但没有明显改变治疗方案，也未增加任何一例患者的死亡。在其他严重不良反应方面，序贯治疗组和两个综合治疗组基本相当。
研究者们计划将进一步随访这些患者，以便评估出开始进行ARV治疗的准确时间。
四、有关SAPIT研究的辩论
伦理学家：本可避免的死亡
2010年5月14日的《科学》杂志发表了一篇有关两位生物伦理学家对SAPIT研究的批判性性论文（Science 2010;328:799-800）。文章报道，2010年5月5日，美国纽约的联邦研究生院的Sean Philpott和加拿大皇后大学的Udo Schuklenk（《生物伦理学》杂志的合作编辑）在生物伦理研究中心的Hastings网站上严厉批评了SAPIT研究，认为该试验根本不应该开展。
在SAPIT研究中，随机分配了213例平均CD4计数为140个的患者在抗TB治疗结束，才给予序贯的ARV延迟治疗，其他429例平均CD4计数为150的患者，或者在抗TB治疗4周内开始抗HIV治疗，或者在抗TB强化治疗完成4周内开始抗HIV治疗。结果显示，延迟治疗的序贯治疗组死亡了27例，但更大样本量的综合治疗组仅死亡了25例。考虑到有部分患者在抗HIV治疗早期死亡，批评家们计算出，在延迟治疗组中，至少有10例患者死亡完全是可以预防的。Schuklenk认为，什么时候开始给抗TB治疗的患者进行抗HIV治疗确实是一个有待研究的问题。为了摆脱这种情况，而认为对于那些CD4计数非常低水平的患者延迟抗HIV治疗9个月是合理的，这本身就是虚假的。
据此，伦理学家认为该试验具有严重缺陷（deeply flawed），严重违反赫尔辛基宣言的伦理学准则。因为对于那些贫困和缺乏教育的南非受试患者人群来说，SAPIT研究明显会引起可以预见的损害和本来可以预防的死亡，所以该试验根本不应该被批准。同时，伦理学家们也严厉斥责了批准SAPIT研究的南非伦理委员会，认为该委员会成员对该试验中显而易见的临床的、伦理的和合法性的缺陷视而不见，是一种可耻的行为。此外，伦理学家们还对SAPIT研究的美国合作人员（SAPIT研究论文的共同作者）表示质疑，认为他们应该分享这些所谓的“科研荣誉”。因为他们明确知道该研究具有伦理方面的缺陷，而未将该试验计划递交至自己所属的科研单位进行审查。
研究者：没有更好的可选项
对于这些批评，SAPIT研究的领导者，南非德班的夸祖鲁-纳塔尔大学的Karim表示很惊愕并辩解说，在试验起始时，很多临床医生对于同时进行抗TB和抗HIV治疗的风险有三个方面的担忧：首先，抗TB的药物会减弱ARV药物的有效性；其次，ARV治疗本身是有风险的，可能会引起受试者停止所有的药物治疗；最后，进行抗TB和抗HIV治疗会增加致死性并发症-免疫重组炎性综合征的发生风险。Karim表示：“导致该研究如此设计的唯一原因是，对于同时感染HIV/TB的患者，我们根本不知道该做什么。南非有大量的双重感染者，对他们进行ARV治疗，他们死了；如果你不作为，他们也会死亡。”
Karim还表示，其实2003年版WHO制定的有关ARV治疗指南对于这种混乱的情况也是承认的。该指南明确指出，对于TB患者，何时开始ARV治疗是最佳的还不清楚。尤其，在抗TB药物的强化治疗起始阶段，同时进行抗TB及抗HIV治疗的并发症往往较为剧烈，要持续2个月～3个月。因此，该指南提出，在很多临床情况下，延迟ARV治疗可能是可以理解的。然而，对于晚期病变的患者（CD4+血白细胞计数＜200个/每毫升血）应该在开始抗TB治疗后2周至2个月内开始进行抗HIV治疗。Karim进一步指出SAPIT研究设计是与WHO指南保持一致的，它允许经验丰富的医师可以根据对于患者个体需要的判断来开始抗HIV治疗。然而，Philpot和Schuklenk并不认可这种说法。Philpott表示：“我们不相信那些被随机分入延迟治疗组的患者会接受个体化治疗。”
业界：伦理与科学审慎的平衡
同时，没有参与该研究的临床医生和公共卫生官员对于SAPIT研究的看法也差异很大。WHO的HIV/AIDS事务前主任和现任美国疾病控制和预防中心的全球健康中心主任Kevin De Cock认为大多数医学观察家们对于非洲目前的HIV/AIDS的研究实际情况、WHO指南的快速演化和在低/中等收入国家中的HIV/AIDS的计划工作是熟悉的。上述批评有失公允，在讨论如何来处理HIV相关性TB并进行相关研究的时候，我们更多地应该从我们现在了解哪些出发。
然而，部分南非临床医生对于批评意见表示认同。约翰内斯堡的威特沃特斯兰德大学的Francois Venter表示：“我绝不会允许一个我的患者或者家庭成员参与该研究，它太危险了。”Venter强调CD4计数低于200的双重感染患者会在一两天内生病和死亡。开普敦大学的临床药理学家Gary Maartens补充道，该研究对于那些CD4计数在200～500之间的患者是限制入组的。Maartens表示：“我们不需要一个临床试验来告知我们，对于晚期病变的患者延迟挽救生命的治疗8个月会引起更高的死亡率。”科罗拉多州丹佛公共健康中心负责HIV临床的主任William Burman，其专业是设计HIV/TB临床试验，他表示：“这太容易了，根本就不应该开展这项研究。”他所关心的是SAPIT研究的设计，有关CD4计数较低患者的研究结果并不让他感到惊讶。然而，他同时认为对于SAPIT研究的批评过于消极。尽管有WHO指南，在研究开始时，很多来自于贫困、高负担国家的TB领域的临床医生对于ARV治疗的经验很少，也不太愿意治疗那些患者，而SAPIT研究明确了如何治疗，很明显它将会拯救成千上万的生命。
至于该研究的伦理评审过程的批评，SAPIT研究论文的两个美国共同作者，耶鲁大学的Gerald Friedland和哥伦比亚大学的Waafa El-Sadr均表示他们只负责撰写报告，而并不参与帮助试验设计、看护患者或提供资金支持。对于共同作者，美国卫生部和负责人类研究保护的人类服务部门并没有要求公共机构评审试验方案。然而，Philpott反驳说，SAPIT研究论文中明确指出Karim与哥伦比亚大学具有隶属关系，Karim主要负责教学和监管研究生。
Friedland和El-Sadr均是非常受人尊敬的HIV/AIDS研究员，他们对于SAPIT研究的批评表示强烈反对。El-Sadr表示：“我非常吃惊。该研究将会被列为HIV/TB的标志性研究”。Friedland补充：“在南非有具有正规资质的人来进行伦理审查。WHO的2003年指南只是建立在观察性数据之上，其循证医学等级比随机对照临床试验要低很多。现在这个指南应该更清晰，更严格。”
五、结束语与展望
每位科学家的梦想是名动天下、集功名利禄于一身，但是研究操守与道德伦理的坚持，更为世人所称道；劣质、草率的人体临床试验除了可能造成受试者终生无法挽回的遗憾外，更可能因为提供错误的评估报告，伤害了广大民众的健康。
我们相信，有关SAPIT的这场辩论还将会持续几个月，甚至更久。2010年7月，《生物伦理学》杂志计划在Hastings中心网站进行一个有关SAPIT研究的扩展评论。世人皆知，要促进医药科学的发展必须要集合众人的力量，但绝对不是盲目的牺牲；在执行人体临床试验之际，科学家们别忘了尊重生命。
（作者：王敏骏）
参考文献：1.《New England Journal of Medicine》2010;362:697-706
2.《Science》2010;328:799-801