白细胞介素15（interleukin-15，IL-15）是多效细胞因子，可以协同加强其它炎性细胞因子作用。IL-15在多种自身免疫性疾病中发挥重要的作用，因此有着广阔的临床应用前景。

    既往研究表明，IL-15对小鼠自然杀伤（natural killer，NK）细胞稳态起关键作用。在IL-15基因敲除（IL-15ko）小鼠和IL-15Rα基因敲除（IL-15Rαko）小鼠，NK细胞消 失。对IL-15ko小鼠予以外源性IL-15治疗，外周血NK细胞可以恢复至正常水平，这表明IL-15是小鼠NK细胞发育和/或存活所必需的。随后的 研究表明，IL-15在NK细胞发育中起重要作用。然而，在IL-15ko小鼠，输注的成熟NK细胞并不能有效存活，提示IL-15也是NK细胞维持所必 需的。猕猴的研究结果也证实了IL-15对于NK细胞的作用。猕猴研究表明，人IL-15（huIL-15）突变蛋白可以阻断IL-15信号，显著降低 NK细胞水平。另外，JAK3抑制剂tofacitinib，可以抑制所有γ细胞因子的信号传导，同样可以显著降低猕猴循环中的NK细胞水平。

    为了研究抗IL-15方案是否同样在人体内有效，来自美国Amgen公司的Lebrec H等开发了多个抗体应用于临床前和临床研究。这些抗体包括：M96，抗小鼠IL-15单克隆抗体；Hu714MuXHu，抗-人IL-15单抗嵌合抗体， 可以直接作用于猕猴的IL-15；AMG714，抗-人IL-15单克隆抗体。这三种单克隆抗体的作用有一个共同机制特点，即它们并不阻断IL-15与 IL-15 Ra的结合，而是阻断完整细胞因子复合体（IL-15、IL-15Ra、CD122、CD132）的信号传导。

    研究发现，采用M96抗小鼠IL-15单克隆抗体，可以完全清除C57BL/6小鼠的NK细 胞；Hu714MuXHu可以将猕猴循环中的NK细胞水平降低95%以上；然而，出人意料的是，在人体临床研究中，AMG714抗IL15治疗并没有降低 循环中的NK细胞数量。AMG714和Hu714MuXHu均能阻断人T细胞胚细胞增殖和IFN-γ生成测定中的人IL-15活性。这两种抗体也可以阻断 人NK细胞中人IL-15介导的Stat5激活和CD69表达。

    这些研究表明，在小鼠和非人灵长类动物猕猴，NK细胞的稳态依赖于IL-15；而在人类，NK细胞的稳态并不依赖 于IL-15。我们过去对于NK细胞的生物学的认识往往是基于大量的小鼠试验，而该研究提示我们，或许人类的NK细胞生物学并不同于小鼠或者其他动物。 （作者：赵永刚)

参考文献：《Journal of Immunology》2013; 191:5551-5558