在发达国家，类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）的发病率约为1%。RA是一个多细胞参与的验证过程，其中包括淋巴细胞和粒细胞浸润关节软骨，滑膜成纤维细胞和巨噬细胞增殖， 破骨细胞前体细胞分化为成熟的破骨细胞，以及滑膜新生血管形成。这些增殖过程不仅诱导引起关节的肿胀、疼痛等，还可以导致关节损伤、骨密度损失以及骨结构 受损。许多类型的细胞都参与整个疾病的进程，包括巨噬细胞、肥大细胞、中性粒细胞、破骨细胞、树突状细胞、B细胞和T细胞等。其中，炎性T细胞被认为是自 身免疫性疾病的重要因素，近年来发现的具有促炎作用的Th17细胞（主要分泌IL-17）在RA的发生中发挥关键作用。虽然早期认为RA动物模型胶原诱导 性关节炎（collagen-induced arthritis，CIA）发病中Th1细胞是重要因素，但是近年来研究表明，Th17细胞也是重要因素。促炎细胞因子TNF-a、IL-6和IL-1 等，在RA发病中也非常重要。

    已有研究表明，T细胞免疫球蛋白及粘蛋白结构域（T cell Ig and mucin domain，TIM）家族参与调节T细胞活化和免疫反应。到目前为止，小鼠中已经确认了TIM-1、TIM-2、TIM-3和TIM-4等4个家族成 员，人类中已经确认了TIM-1、TIM-3和TIM-4等3个家族成员。TIM4表达于腹膜区巨噬细胞、边缘区巨噬细胞、树突状细胞和B-1 B细胞等。体外研究表明，抗原提呈细胞（antigen presenting cell，APC）表面的TIM-4可以和CD4+T细胞结合，进而抑制CD4+T细胞功能。然而，在各种疾病模型中，TIM-4的病理功能并不明确。来 自日本顺天堂大学医学院的Abe Y等研究表明，在小鼠关节炎模型的不同阶段，TIM-4发挥的功能不尽相同。

    该研究采用了DBA/1小鼠CIA模型，分别在诱导阶段和效应阶段采用抗TIM-4单克隆抗体治疗。在诱导阶段采 用抗TIM-4单抗处理，加剧了CIA病情的发展。体外实验表明，CD4+T细胞可以与APC上的TIM-4结合，这对CD4+T细胞产生了抑制效果。与 此形成对比的是，在关节炎的效应期（效应期开始稍前甚至是效应期晚期）阶段采用抗TIM-4单抗治疗，可以通过抑制踝关节部位的促炎细胞因子抑制病情的发 生和发展，而且并不影响T细胞或B细胞的反应。与此相一致的是，在使用抗TIM-4单抗治疗、并且伴有关节促炎细胞因子下降的CIA小鼠中，胶原抗体诱导 （并非由T细胞或B介导）的关节炎的临床评分显著下降。体外研究表明，巨噬细胞经TIM-4-Ig蛋白和LPS刺激后可分泌促炎细胞因子，而使用抗 TIM-4单抗后，该分泌过程受到抑制。此外，抗TIM-4单抗还可以抑制破骨细胞的分化及其骨吸收的活性。

    该研究的结果证实，TIM-4具有双重作用，并且依赖于关节炎病程的不同阶段。抗TIM-4单抗是通过抑制炎症细胞分泌促炎因子、破骨细胞分化以及骨吸收来发挥治疗作用的。该研究认为，在关节炎的治疗中，抗TIM-4治疗可能是一个合适的选择。（作者：赵永刚)

参考文献：《Journal of Immunology》 2013; 191:4562-4572