慢性胰腺炎是胰腺的炎性疾病，其特征是腹痛和胰腺的内、外分泌功能的进展性受损，最终导致消化不良和糖尿病等。虽然酗酒早已是公认的慢性胰腺炎主要危险因素，但是在过去二十年中遗传易感性也逐渐成为慢性胰腺炎的重要风险因素，特别是在儿科人群。

    迄今为止，已有遗传学研究表明，胰内胰蛋白酶活性在疾病发病中起关键作用。胰蛋白酶原获得性功能突变 （PRSS1，MIM276000），以及功能丧失的胰腺分泌胰蛋白酶抑制剂变异（SPINK1，MIM167790）和胰蛋白酶降解酶糜蛋白酶 C（CTRC，MIM601405）等，均增加人群发生慢性胰腺炎的风险。然而，来自德国慕尼黑工业大学的Witt H等发现，许多慢性胰腺炎患者并未发现上述基因突变，提示可能存在慢性胰腺炎相关的其他相关突变。

    于是，研究纳入德国非酒精性慢性胰腺炎患者（944例）和对照组人群（3938例），分析编码羧肽酶A1（carboxypeptidase A1）的CPA1基因在两个人群中的分布差异，后续纳入欧洲、印度、日本等其他地区人群开展相关研究。

    消化羧肽酶是一种能够水解肽链C端肽键的一种胰腺金属蛋白酶。目前已经在人类胰液中发现了该酶的三种亚型。A型羧 肽酶（包括CPA1和CPA2）作用于芳香及脂肪氨基酸残基，而CPB1可以水解C端赖氨酸和精氨酸残基。其中，编码CPA1的基因 （MIM114850）位于7号染色体长臂3区2带2亚带（7q32.2），长约8kb，包括10个外显子。

    研究发现，相对于正常对照人群，德国慢性胰腺炎人群CPA1功能性受损突变比例明显升高（对照组0.1%，胰腺炎 组3.1%，比值比OR=24.9，P=1.5×10-16）。在10岁以下人群升高更为明显（9.7%，OR=84.0，P=4.1×10-24）。后 续对欧洲、印度、日本等地区人群的研究也验证了对德国人群的研究。慢性胰腺炎人群CAP1功能缺陷突变比例高于对照人群：欧洲，分别为 8/600（1.3%）和9/2432（0.4%），P=0.01；印度，分别为5/230（2.2%）和0/264，P=0.02；日本，分别为5 /247（2.0%）和0/341，P=0.013。

    研究认为，如果将其他慢性胰腺炎的遗传风险因子纳入考虑，CAP1变异增加慢性胰腺炎发病风险的机制很可能与错误折叠引起的内质网应激有关，而不是其升高胰蛋白酶活性。（作者：赵永刚)

参考文献：《Nature Genetics》2013;45:1216-1220