规模空前的全球生物医药市场
自1982年世界首个生物药“胰岛素”问世以来，生物医药在重大疾病领域的革命性治疗效果获得了极大发展并被称为“钻石产业”。
2010年～2011年全球生物药销售超过1000亿美元，北美占60%、欧洲占20%、日本占10%、其他国家占10%。全球生物药增速为16%，印度为25%～30%，与我国基本持平。过亿的“重磅炸弹”从2002的6个增长到2007年的22个。预计2014年生物医药总花费为1690亿美元，前100位药物中的前6个和整体70%的药品都将是生物药。到2015年，全球生物仿制药市场预计可达48 亿美元规模。欧洲仍旧是生物仿制药最大的销售市场，其次是美国和日本。
2020年，将有超过市值1000亿的生物药专利过期
大批生物药专利陆续到期，引发行业对生物仿制药市场作出乐观预测，仿制药生产商、研发型制药公司和生物技术公司均积极投身到这一竞争中，其中不乏辉瑞、阿斯利康、礼来、安进等制药巨头。然而，由于生物仿制药的特殊性，使其开发与产业化极其困难。
生物药的仿制远不同于化学药的仿制
与小分子的化学药品不同，生物技术产品的分子量较大且结构复杂，产品质量尤其是生物学活性易受各种因素影响且不太稳定，再加之目前可行的分析方法有限，因此难以通过有限的比较研究来完全确认不同企业产品之间的一致性。
基于生物制品的上述特性，目前国内外药品监管部门均认为，对传统的仿制药品(generic drug)的评价理念和标准并不适用于仿制性的生物制品，不同企业生产的同名的生物制品只能达到相似而非一致，因此对于仿制性的生物制品称作Biosimilar products或Follow-on Biologics，而且在进行此类生物制品的研发时需进行非常广泛的比较性研究，包括质量、非临床以及临床试验等，以充分确认其安全性和有效性。
一般而言，当一种传统的化学药物专利到期后，其仿制品的疗效如果被确定与原有药物的疗效相当，这种仿制药就可以销售。与对应的原创专利药相比，传统的仿制药如果有相同的活性成分和类似的药代动力学，就无需再进行正式的临床疗效和安全性研究。这个相对低的要求是仿制药可以以远低于原创药的价格进行销售的主要原因之一。然而，这种传统的仿制药管理法规并不能简单套用于治疗性蛋白，因为治疗性蛋白比传统的小分子药物要复杂得多。生物制品的复杂性意味着生产过程也是复杂的。由于参照药品公司对生产工艺的保密，生产生物仿制药物的公司不能准确使用参照药品的生产工艺。生物仿制药物生产是尽可能准确采用参照药品的生产方法，但仍可能改变了其生产过程，也需要向管理机构说明由修改的生产过程得到的产品和参照药品是相似的，而且不同生产批次的性质是一致的。
保持产品效力的一致性是至关重要的，这可以避免仿制品的使用剂量不足或过量。为了保证这一点，需利用不同的体外测试方法以比较生物仿制药物与参照药品的结构和其它性质。比较性质包括蛋白的一级与高级结构、带电性与亲水性、异构体、聚积体、与受体的结合、生物活性预测和免疫反应等。尽管如此，这些检测方法仍不能提供对人体生物活性的准确预测。因此，临床试验是验证生物仿制药物和参照药品相似生物活性的最可靠方法。此外，生物仿制药物公司还必须说明他们的产品满足适用于所有生物制品的严格质量标准。
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生物仿制药关键共性技术问题
生物仿制药的一个重要特点就是，并非所有高度相似的产品都具有“互换性”，但所有具有“互换性”的产品都是“高度相似”的。可互换的后续生物制品可以取代原来的产品，从而增加潜在的市场使用率。一个“高度相似”的生物制品，应与原研产品具有相同的临床疗效，同时具有自己的使用方法。
相似性
生物药具有高分子质量和异质性，生物仿制药与普通仿制药的活性物质的分子大小和复杂性以及生产过程在本质上都是不同的。由于产权保护，生物仿制药不可能精确地再现原创药的生产过程，而生产过程的微小变化可能导致分子的三维结构、氨基酸数量和糖基化部位等改变。当前分析技术无法确证专利药和仿制药之间的细微差别，更不能明确仿制药与原创药在质量、安全、耐受性方面是否具有相似性。在临床上，评价相似性的重点主要是仿制药的有效性及安全性经验，由此，临床研究的设计、受试人群规模及临床试验终点等考虑就显得更为重要。
可比性
需要考虑生物仿制药与参比药在安全性、有效性、免疫原性、非临床和临床试验的可比性。因此，开发仿制药必须提供体外非临床和体内的药动学、毒性研究。此外，还必须提供临床药动学、药效学和有效性试验数据。具有多个适应症的药物必须对每个适应症分别验证其安全性和有效性。在作用机制相同，利用现有知识可以判断的情况下，可以使用外推数据来获得相应适应症。由于长期以来由“可比并非等同”这一信条所产生的顾虑使业界及社会高估了生物仿制药的不确定性。事实上即便是原研厂家也无法确保每一批产品均完全等同。抗体结合活性的大小尽管对药效有影响，但在进行质量检查时这种产品根本无法通过检查。
免疫原性
免疫原性是所有生物仿制药必须面对的最重要安全性问题。影响免疫反应的因素分为产品和机体两类。前者包括生产过程的杂质和结构修饰的程度、质量控制过程，其他因素包括产品的剂型、储存或操作。机体因素包括治疗的疾病、患者免疫状态、遗传因素、给药量、给药方式、治疗频次和时间及并发症等。可见，质量控制或动物实验无法预期临床上出现的免疫原性，所以进行药物审批之前应当着重研究这一部分的数据。
药物替代
部分欧洲国家已采取措施限制或禁止擅自用仿制药替代原研药。美国BPCIA法案里允许那些期望有同一临床结果的生物仿制药在没有医生干预下替代原研药，这将促进生物仿制药更容易被接受并能节约成本、增加药品可及性。在质量方面，生物仿制药的制备工艺从技术角度来说并不可能生产出低质量或不符合规定的药品。在欧洲，最近出台的一项政策要求仿制药企业将物理化学参数及功能性质列入额外考察的范围。
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欧美生物仿制药立法分析
欧盟是世界上第一个对生物仿制药物制定完备的立法和监管途径的地区，早在2004年，欧盟就制定了生物仿制药管理相关的法律，对生物仿制药的上市路径进行全面的管理，具体表现为：药品管理法要求生物仿制药进行临床试验，以证明其安全、有效；药物上市授权指南要求生物仿制药生产商进行可比试验。其核心思想是需要临床数据和通过可比性试验证实仿制版本与原创药物在质量、疗效和安全性三方面相似。
事实上，欧盟药品管理法和相关的指南都未对生物仿制药进行定义，只是提到它是一种在质量、安全性和功效上同参照的专利产品（参照药品，reference product，即原创的品牌药）具有可比性的产品，并未详细描述仿制药与参照药之间在上述三个主要属性方面可接受的差异。
2006 年，欧盟药品评审委员会批准诺华集团旗下的山德士（Sandoz）的重组人生长激素Omnitrope 上市，该品成为欧洲第一个生物仿制药。目前欧洲已有7种生物仿制药物以13个商品名进行销售。
2012年2月9日，美国FDA颁布了3 项生物仿制药产品开发指南文件草案,为生物仿制药进入美国市场建立了一条快速审批通道,这进一步为生物仿制药在美国的发展做了相应的准备。
展望
在全球化背景下，我国医药企业要想在世界生物仿制药市场占据一席之地，重点在于提高企业本身的自主研发能力，攻克生物药的生产工艺难题。
我国现有很多生物仿制药公司， 在过去的数年内，它们在生产质量控制以及市场服务方面积累了丰富的经验，完全可以通过垂直整合的方式，通过与生产环节的上游或下游合作伙伴建立协作关系，变竞争为合作，使拥有互补优势的企业之间的合作发挥出强大的整合优势。
中国是仿制药生产和使用大国，生物仿制药在中国市场必将迎来高速发展。
（作者：刘荣军、李秋实）
参考文献：《Blood》2012;120:5111-5117
《Nature Biotechnology》2012;30:1186-1189