很明显，一个会自然死亡的转化细胞不可能产生为肿瘤。这经常会导致错误的理解，癌细胞不会发生凋亡，这一点我们稍后会讨论。在过去的二十年中，我们对细胞凋亡调控的理解已经非常清楚，并最终产生了一些能够调节这一过程的药物。《自然-医学》的一篇文章中，Souers等人发现了一种最新且最有前途的药物。
在动物王国中，大部分细胞死亡都是通过细胞凋亡实现的。在脊椎动物中，凋亡途径主要有两条，死亡受体途径和线粒体途径。在线粒体途径中，Bcl-2家族的蛋白相互作用，从而调节和影响着线粒体外膜通透性（Mitochondrial outer membrane permeabilization, MOMP）。由于膜的通透性，线粒体内膜间隙中的蛋白质得以进入到细胞质，激活半胱天冬酶，从而使细胞产生明显的凋亡特征。MOMP是线粒体凋亡途径的关键决定因素，不同类别的BCL-2蛋白对MOMP的控制也是这一过程的核心。
BCL-2家族包括三种类型的蛋白：一是具有促凋亡效应的蛋白，包括BAX和BAK，它们能够影响MOMP；二是具有抗凋亡效应的蛋白，包括BCL-2、BCL-XL、BCL-W、MCL-1和A1，它们能够阻碍MOMP；三是只含BH3结构的蛋白（例如：BID、BIM、BMF、PUMA、BAD和NOXA），又名BH3-only蛋白。它们调节着其它两个类别的蛋白。最近研究表明，BH3-only蛋白主要以启动线粒体途径为主，当细胞受到一些信号刺激时，BH3-only蛋白活化,并通过一定的方式活化Bax或Bak，使Bax和Bak在线粒体膜上形成寡聚物，从而使膜通透性增加，最终释放促凋亡蛋白如细胞色素C，驱使caspase活化并介导细胞凋亡。越来越多的研究表明，BH3-only蛋白参与了关键的生物学过程，其缺乏可引起自身免疫性疾病和肿瘤。
抗凋亡Bcl-2蛋白通过两种方式来阻止MOMP：它们阻断BH3-only蛋白的直接激活子(如BID、BIM)，和/或阻断BAX和BAK的活性形式。当这一阻断被其他BH3-only蛋白(“增敏剂”或“去阻遏物”)拮抗，即竞争性结合抗凋亡蛋白的疏水结构域时，细胞就会发生凋亡。
在正常组织中，中和抗凋亡BCL-2蛋白并不一定触发MOMP和细胞死亡，除非BAX和/或BAK被激活。然而，癌细胞通常对凋亡是准备就绪的，中和抗凋亡BCL-2蛋白就能释放线粒体凋亡。这是BH3-only蛋白模仿物具有临床治疗意义的基础。几年前，在计算机辅助化学生物学的背景下，研究人员开发出了一些BH3类似物，其口服形式被命名为Navitoclax。Navitoclax结合并能中和BCL-2、BCL-XL和BCL-W，但对MCL-1和A1是无效的。在几个潜在的BH3结构模拟物中，只有Navitoclax及其相近的类似物显示出了一个真正BH3结构模拟物所期望出现的特征，即杀死转化的野生型细胞，但对那些缺乏BAX和BAK7的细胞无效。
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尽管Navitoclax具有良好的前景，但它存在一个严重的问题从而限制了其临床应用价值：它同样能够杀死血小板。这种作用具有靶向性，即中和血小板中的BCL-XL，触发MOMP和凋亡（但它似乎只对衰老的血小板具有这一作用，而新生的血小板会产生耐受；可能的原因是衰老的血小板是通过激活BAX和BAK而引起死亡的）。不幸的是，Navitoclax这一活性具有剂量限制性毒性。此外，在无不良反应的情况下，同时阻止BCL-2和BCL-XL将是非常困难的。
在各种恶性血液病中，BCL-2高表达的这一特征促使了对其功能的研究。我们现在知道， BCL-2的高表达使得白血病细胞对凋亡耐受。因此，传统的癌症治疗会变得更加困难。然而，同样的白血病细胞对高表达BCL-2“上瘾”，因此，如果能够抑制BCL-2，那么将对这些高表达Bcl-2的白血病细胞产生致命打击。
如今，使用反向基因工程技术，曾经开发Navitoclax的团队已研发出一种新的化合物，ABT-199。ABT-199对BCL-2的选择性远远超过BCL-XL。因此，并不会像Navitoclax那样能引起血小板细胞死亡。ABT-199可以在体内达到更高的浓度而不会产生毒性。
Souers等人发现，ABT-199含有大量单一活性成分，能够作用于BCL-2依赖性人体异种移植血液肿瘤。此外，在那些用ABT-199效果不好的血液肿瘤中，联合利妥昔单抗或化疗药物能够完全激发小鼠肿瘤应答，抑制肿瘤生长。
更重要的是，ABT-199在初步的临床试验中取得了令人鼓舞的成果：给3名难治疗的慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocyic leukemia，CLL）患者注射单剂量ABT199能够诱导其完全缓解。这些发现表明，ABT-199有潜力改变CLL和其他BCL-2高表达恶性血液病的治疗模式，这类似于格列卫改变慢性粒细胞白血病的治疗模式。
像Navitoclax一样，ABT-199引发多种肿瘤细胞株的凋亡，但并不能杀死缺乏BAX和BAK的肿瘤细胞。然而，出现了一种令人费解，但同时也令人兴奋的现象：在研究者检测的每个样本中，ABT-199都比Navitoclax的效果好。
这一费解来自于我们对Navitoclax及其近似物认识的局限性。那些对Navitoclax及其近似物耐受的癌细胞通常表现出抗凋亡蛋白Mcl-1或BCL-XL或两者的数量增加。事实上，这些基因的扩增在肿瘤中并不是罕见事件。MCL-1在体内的转化是可被调节的，并且是迅速的。很多疗法能够降低MCL-1，但并不能降低BCL-XL。我们或许可以推测，那些对Navitoclax耐受的细胞系将会对ABT-199产生耐受，并且对Navitoclax敏感的细胞中有相当一部分细胞系对ABT-199耐受（例如，Navitoclax能够中和高表达的BCL-XL，而ABT-199则不能）。然而，Souers等人并没有在他们检测的细胞系中看到这一现象。
在这现象背后可能有几种解释。或许研究人员所检测的细胞系更加依赖于BCL-2而并非其他抗凋亡蛋白，而ABT-199对BCl-2具有很高的亲和力，因此使得ABT-199表现出的活性更强。时间会告诉我们这些细胞系是否会对ABT-199出现耐受。如果真的出现耐受，那是否与BCL-XL表达相关。事实上，异位表达BCL-XL的细胞能够避免出现死亡表明了这种耐受性的发生，这或许是细胞对ABT-199耐受的原因。
还有另一种可能性是值得探讨的。如前所述，一些BH3-only蛋白的BH3区域通过直接激活BAX和BAK，启动细胞的凋亡。如果ABT-199也以这种方式发挥作用，这可能会增加活性BAX和BAK的数量。因此，ABT-199诱导的活性BAX和BAK可能会远远超过抗凋亡蛋白所发挥的作用从而引发凋亡。鉴于已经有一些激活BAX的化合物，并且它们不会拮抗任何一种抗凋亡蛋白。因此，ABT-199可能作为理想的BH3结构模拟物，并能与其他药物进行联合使用，从而选择性作用于肿瘤以及其他疾病治疗。最起码，我们有一个新的武器来驱动癌细胞走向绝路，从而控制肿瘤的命运。
（作者：贺利军、沈颖）
参考文献：《Nature Medicine》2013;19:131-133