细胞凋亡是一个程序化的细胞死亡过程，这对多细胞器官中的组织稳态和发育至关重要。多种刺激能够通过激活半胱氨酸蛋白酶——caspase启动细胞凋亡信号通路。而一系列死亡受体，包括TNF-α受体1（TNF-α receptor 1，TNFR1）、Fas和TNF相关的凋亡诱导配体（TNF- related apoptosis-inducing ligand，TRAIL）能够通过寡聚受体分子Fas相关蛋白与诱导因子caspase-8的死亡区域（Fas-associated protein with death domain，FADD）而激活凋亡通路。活化的caspase-8能够激活效应子caspase，包括caspase-3、-6和-7，从而开启凋亡。而凋亡过程能够被NF-κB所抑制。NF-κB还能增强许多编码抗凋亡和抗氧化蛋白基因的表达，这其中包括了c-FLIP，一种抗凋亡蛋白，能够直接绑定并抑制caspase-8的活化。此外，NF-κB还能通过抑制c-FLIP的降解而维持其高水平。因为c-Flip缺陷的小鼠在母体子宫中就已经死亡，研究者设计了一种特定的c-Flip缺陷小鼠来开展试验。

    肠上皮细胞（Intestinal epithelial cell，IEC）或肝细胞中的c-Flip被特异性敲除，这会使得IECs和肝细胞发生大量凋亡和程序性死亡，最终导致小鼠围产期死亡。编码TNF-α受体1（Tnfr1）的基因缺陷能够在一定程度上减少肝细胞c-Flip缺陷小鼠在围产期的死亡率。此外，IFN诱导型c-Flip缺陷的成年小鼠在敲除了c-FLIP之后不久就死于肝炎。若利用抗TNF-α、FasL、TRAIL的中和抗体混合物对IFN诱导型c-Flip缺陷小鼠进行预处理，则能避免肺炎的发生。

    总而言之，该项研究表明，c-FLIP通过抑制TNF-α、FasL、TRAIL诱导的细胞凋亡过程从而控制着IECs和肝细胞的自平衡。 （作者：沈颖）

参考文献：《Science Signaling》2013;5:1-10