受到HIV治愈病例的鼓舞，国际AIDS协会启动了新的研究方案，期望能够帮助HIV患者们彻底摆脱这种可怕的病毒。
抗逆转录病毒联合疗法（combined antiretroviral therapy，CART)是现代医学中的一项创举。它是指使用三种或三种以上抗逆转录病毒药物联合对抗HIV病毒感染，最大程度地抑制病毒的复制，延缓HIV患者的生命。该疗法也常被称为“鸡尾酒疗法”。CART使得HIV感染这种致命的疾病转变为一种慢性病。如今，市场上大概有至少20种抗逆转录病毒（antiretroviral, ARV）药物，能够保证患者维持几十年的正常生活。几乎有一半的HIV感染者采用了这类CART方案。然而，这种挽救生命的方案存在局限性：ARV药物无法彻底清除患者体内的HIV病毒，还具有副作用并需要每天服用，而且HIV能够产生抗药性。因此，人们急需找到治疗HIV的新方案。
2007年，柏林出现了第一例被成功治愈的HIV患者，这为人类抗HIV事业带来了新的曙光。这位名为Timothy Brown的患者在患有急性淋巴细胞白血病的同时也感染了HIV病毒，他接受了来自先天HIV抵抗型捐赠者的造血干细胞移植后停止了其他HIV治疗方案。在停药治疗5年多后，Brown体内未检测出HIV病毒，这表明他奇迹般地被治愈了。
尽管Brown是目前世上唯一一例被完全治愈的HIV患者，这仍然极大地鼓舞了正致力于为全球3400万HIV患者寻找治愈方案的医学界的学者们。国际AIDS协会（International AIDS Society，IAS）为此于今年7月19日在《自然》杂志发表了文章“Towards an HIV Cure”，期望为科研人员、政府、基金和产业指明接下来的抗HIV方向。文中罗列了HIV治愈研究方案中的7个首要任务（见表1）。这7个研究方向将所有抗HIV研究（包括基础研究、转化研究或临床研究）分为两类：“灭毒型”——彻底消除患者体内的HIV病毒；“功能型”——不利用药物就能长期控制病毒。
IAS小组主席Steven Deeks说道：“越来越多的人意识到我们需要一种截然不同的HIV治疗方案。”长期以来，虽然科研人员在努力寻找HIV的治愈方案，但随着许多高投入研究方案的失败，他们渐渐地局限于完善ART方案或者关注于疫苗。治愈HIV成为了不可能实现的事情。Brown的成功治愈让人们意识到，也许HIV病毒感染是可以被完全治愈的。人类抗HIV病毒事业必将向着崭新的方向发展。
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1、彻底清除HIV病毒
目前的CART无法治愈HIV，主要是由于病毒能够将其DNA整合入一类长存的记忆型CD4+T细胞的基因组中，从而逃避免疫系统和ARV药物的攻击。通常情况下，被感染的CD4+T细胞会因病毒引起的病变而死亡或者被免疫系统中的CD8+杀伤T细胞所清除，但仍有百万分之一的CD4+T细胞在被HIV病毒感染后能存活下来，转变为休眠的记忆型CD4+T细胞，从而将HIV病毒长期储存起来，成为一个“潜伏”的HIV容器。这些休眠细胞能够存活几年甚至几十年，免疫系统或者ARV药物都无法识别和消除这些潜伏在细胞中的HIV病毒。而CART的理想目标是识别所有被感染CD4+T细胞并迫使其充分表达HIV病毒（防止出现病毒潜伏的情况），同时抑制这些产生的病毒感染新细胞，这时，机体的免疫系统能够识别和杀死所有被感染的细胞，在此情况下，ARV才能完全治愈HIV。
科研人员正在探索解决这种HIV潜伏机制的治疗方案。激活这些休眠的CD4+T细胞，促使细胞内HIV基因重新表达是目前主要的研究思路。研究发现，组蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylase，HDAC）抑制剂能够促使潜伏的HIV病毒表达。目前，HDAC抑制剂——伏立诺他（vorinostat）的某项1期临床试验表明， 400mg伏立诺他能够使得患者体内HIV病毒量增加5倍。但也另有临床前研究显示，伏立诺他和其他HDAC抑制剂都不足以充分激活HIV病毒的表达。该研究的主要负责人Chun说道：“为了彻底清除HIV病毒，医疗人员首先必须找到能促使病毒充分表达的药物。这一HIV治疗策略的最终结果是， HIV病毒大量复制所产生的细胞病变效应会导致被感染的CD4+T细胞的死亡。”目前，澳大利亚蒙纳什大学的Sharon Lewin也正在开展伏立诺他的2期临床试验，通过更大的剂量，他们期望看到更佳的疗效。
但激活潜伏的HIV病毒未必能导致所有感染的CD4+T细胞死亡。仅依赖HDAC抑制剂是无法彻底杀死感染细胞和HIV病毒的。那么宿主的免疫系统是否有足够能力杀死所有感染细胞呢？而且在长期的治疗过程中，宿主体内的其他细胞是否也能够成为HIV病毒的“避难所”呢？亦或ARVs是否能够完全抑制病毒呢？这些都是CART待解决的问题。
目前较理想治疗方式是联合疗法：利用伏立诺他激活潜伏的HIV病毒表达，通过抗炎药物来协助杀死被感染的细胞，并利用疫苗提前增强免疫力从而杀死产生病毒的细胞，同时加大CART的强度来防止有新的细胞受到感染。但究竟如何以及何时能够实现对HIV病毒的彻底清除仍是未知数。
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2、与HIV病毒共存
也许完全清除个体中的HIV病毒并不是必须的。
有1%的人群对HIV病毒具有天生的抵抗性，在受到HIV病毒感染后，其机体能够有效控制这些病毒，这类人群被称为“精英控制者（elite controllers）”。Brown所移植的造血干细胞即来自一位“精英控制者”，他们CCR5基因的双拷贝都具有小段缺失的先天突变（CCR5-32纯合子变异）。CCR5是细胞膜表面CD4的协助受体。它的变异导致HIV无法通过CD4介导进入免疫细胞内部，因而不会对人体产生危害。科研人员希望通过对这类人群的研究，探索开发新的HIV疫苗，同时研究使机体控制HIV的有效方案。
治愈HIV的另一种途径就是使所有HIV患者都能成为这种“精英控制者”。基因疗法是研究人员努力的方向之一：研究者获取HIV患者的细胞，改变基因，使其也具有CCR5基因变异，随后扩张并将这些变异的细胞注入患者体内，从而使患者获得类似“精英控制者”的抗HIV功能。
Deeks认为更有希望的一种治疗方案是类似于Brown 的干细胞移植：接受某位“精英控制者”的干细胞移植，产生全新的具有抗HIV功能的免疫细胞。但是，这种昂贵的疗法却具有局限性。首先，患者必须与Brown一样，同样患有血癌，此外，该患者还必须对ARV药物不应答。那些通过CART治疗能长期稳定病情的HIV患者未必愿意冒险采用这种干细胞移植的方案来实现治愈，而且寻找具有双CCR5变异的“精英控制者”捐赠者并非易事。Brown的主治Petz及其医疗队伍试图复制这种疗法，实现第二个患者的治愈，结果却因寻找不到捐赠者而失败。因此，Brown的治愈虽然振奋人心，这种HIV治疗方式却未必有真正的市场，研究者必须研发更实用的方案。
Petz的团队正在寻找解决的方案。他们试图从冷藏的脐带血样本中寻找到CCR5基因变异的干细胞，相对活体捐赠者，这种脐带血的鉴别和寻找要容易得多。他们与世界脐带血库合作，已经筛查了17000个样本，结果发现了102个CCR5变异的脐带血样。他们还将筛查另30000个样本，计划最终至少找到300个符合的脐带血样。根据Petz的计算，他认为有了这些数量的CCR5变异脐带血样，基本就能与大约28%成年白种人和74%的儿童配对。
今年5月，一位在荷兰的HIV和血癌患者接受了CCR5变异脐带血样干细胞的移植。最终的疗效还尚待观察，若试验成功，这位患者将成为继Brown之后第二位成功被治愈的HIV患者。
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结束语
就抗HIV研究而言，资金赞助仍然是一个问题。例如，2011年，美国NIH和法国AIDS组织分别为HIV相关研究投资5600万美金和700万欧元。自2006年，受政府资助的加利福尼亚再生医学研究所已经在基因治疗方面投入了4000万美金，致力于设计出能免受HIV感染的细胞。虽然IAS最近所出台的那7个HIV研究首要任务所需的科研资金投入无法估算，但显然，每年仍然需要大量的资源被持续投入到寻找HIV治愈之路的事业中。
虽然目前HIV治疗出现了新的研究方案，包括激活潜伏的HIV病毒来实现彻底清除或者通过干细胞移植来获得HIV抗性，但人们不应停止对其他研究方向的投入，例如免疫疫苗等。此外，研究设备和研究动物模型也需要得到不断的改善。科研界还必须对HIV治疗中的伦理问题进行把关。研究人员必须在接受长期ARV治疗的患者中测试新药的潜在毒性和安全性，必须保证这些患者充分了解药物的可能风险和效用。
治愈HIV的阻碍是切实存在的，而且可能是不可克服的。IAS组织必须鼓励并实现抗HIV事业的进展，但必须秉承客观事实的态度，不夸大成果也不给予错误的承诺。（作者：沈颖，刘荣军）
参考文献：《Nature》2012;487:293-294
《Lancet》2012;308:203-204
《Journal of the American Medical Associations》2012;308(4):325-327