唾液检测——未来新型体检方式

2010年，Michael Lau收到了一封加利福尼亚大学唾液诊断职位空缺的猎头邮件。当时，Lau即将完成其在加利福尼亚大学的生物化学和分子生物学博士学位，并正在规划自己未来的职业。他觉得这份工作将会非常有趣并且充满新奇。他说：“我并不确定通过检测唾液是否能够真的诊断出个体的系统性疾病和口腔疾病。”

唾液诊断在David Wong的实验室开展起来。David是加州大学洛杉矶分校（University of California, Los Angeles，UCLA）牙科学院的副院长。Wong的团队已经在唾液中发现了口腔癌以及自身免疫性疾病——干燥综合症的生物标记物，并在努力寻找其他疾病的相关标记物。凭借Lau的兴趣以及对实践诊断医学应用的渴望，他顺利地申请到了这个职位。

Lau的主要研究内容是探求身体不同部位的肿瘤是如何影响唾液成分的变化的。今年3月份，他以共同作者的身份发表文章（C. S. Lau and D. T. W. Wong PLoS ONE 7,e33037;2012）报导了他的研究。该研究发现，乳腺癌细胞分泌的小颗粒物质能够影响唾液腺细胞分泌囊泡中蛋白和RNA的含量，并在小鼠模型中探讨了可能的机制。这一领域的工作为Lau提供了打破常规的机会。他说：“当大多数科学家都集中于对身体其他体液如血液和尿液的研究时，对唾液成分的研究是一个还未碰触的领域。”

很多人将口腔研究局限于牙齿和牙龈。而口腔研究者长久以来都坚信口腔能够很好地指示身体其他部位的状况。唾液中包含了很多同样存在于血液中的分子，尽管其含量很低。但是唾液也许能成为检测疾病的一种非侵入性方式，这项检测可以在口腔诊所甚至可以在野外、或在家里进行。目前研究者还没有发现牙龈疾病与糖尿病以及心血管疾病之间的联系，这为开展改善口腔健康是否能够阻止这些疾病发生的研究提供了潜在的可能性。

非侵入性检测

在过去十年中，关于口腔健康与身体系统性健康的研究越来越多。美国国立牙颅颌研究所(National Institute of Dental and Craniofacial Research，NIDCR)在2002年～2011年期间对唾液诊断研究共投入了6560万美元，并在2008年发表了关于唾液分泌物的蛋白质组。英国的生物银行已经收集了130000份唾液样本，并且开始接受国际科学协会的研究申请。由美国国立卫生院支持的人类微生物组计划已经完成了130种口腔细菌的基因组测序。在2008年，美国和英国的研究者共同建立了人类口腔微生物数据库（Human Oral Microbiome Database，HOMD），目前这一数据库包含了大约270种微生物的基因组序列，有些微生物只有在口腔感染的时候才会出现。

十年前，如果一个科学家正在选择某种体液来检测疾病的生物标记物，他不会将唾液考虑在内。但是随着技术的进步以及实验技能的提高，研究者能够对生物标记物进行大规模的筛选，并且能够检测到唾液中低浓度的分子，如蛋白质和RNA。但一些怀疑论者也会质疑：唾液如何能反映系统性疾病。另一些研究者则对该领域充满信心。纽约大学牙科学院的HIV/AIDS研究领导人Daniel Malamud认为现在是开展相关研究的黄金时机，他说道：“你会成为这个领域中的大人物。”

在唾液中已经能够检测到激素、毒品以及HIV。在过去十年中NIDCR的资助已经有力推进了这一领域的研究，并且有团队正在探索老年痴呆症以及心脏病在唾液中的生物标记物。

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有趣的联系

从事唾液诊断的研究者具有不同的研究背景：牙科、医学、生物学和工程学。在分子生物学、生物化学、发育生物学和遗传学取得博士学位的毕业生对该领域的研究工作自然是宝贵的人才，另外也需要统计学家、生物信息学家来区分成千上万基因或蛋白中存在的假阳性标记物。此外，具有电化学、高分子材料、微品加工背景的人也会发挥作用。例如：UCLA 牙科的生物监测研究员——Fangwei正在建立一个实时监测唾液中内容物的平台。牙科培训并不是必须的，Wong的很多博士后同事完全没有牙科方面的技能，但是他们会很快学会工作中所需要的知识和技能。Lau 自学了唾液生物学，并且实验室中接受过牙科培训的同事也会帮助他。

NIDCR对口腔癌、脑瘤以及颈部癌症的唾液生物标记物以及身体其他部位的器官是如何影响唾液的组成都非常感兴趣。但那些对系统性疾病有兴趣的美国研究者可能能更容易地从NIH获得资助资金。去年，美国国防部高级研究计划局（Defense Advanced Research Projects Agency，DARPA）号召对那些能够在野外被应用的诊断检测进行研究，如对士兵生物恐怖病原体的检测。虽然欧洲对唾液诊断学的研究落后于美国，但是研究者也能够获得一些资助。

那些设计和发展检测技术的公司对生物化学家、免疫学家以及具有分子检测经验的人更为重视。这可能为那些具有医疗相关专业背景的人群提供不少工作机会。但目前而言，这一领域的工作机会仍然有限，因为许多大型的医药以及诊断公司还在等待更加充足的证据来证明唾液检测能够和血液检测相当。

除了唾液诊断，科学家正在研究牙龈与系统性疾病的联系，再次将是否能够通过改善口腔健康从而帮助避免系统性疾病这一问题提了出来。研究者早已发现，频繁的牙龈红肿能够作为糖尿病的指示子，且有研究表明，或许提高口腔健康能够对控制糖尿病起到一定作用。已有研究显示，不良的口腔健康与心血管疾病之间存在联系，并且与孕后并发症相关，但是并没有明显的证据表明牙龈能够导致这些疾病的发生。研究者在寻找口腔健康与其他疾病之间的联系时应该避免所谓的“钓鱼式探索”。与其盲目去寻找任何疾病间的联系，不如首先理性地思考口腔疾病可能会通过何种方式来影响其他疾病，从可能的机理出发来进行摸索。

微生物学家、分子遗传学家和医学研究者能够将他们的专业知识应用到这一领域。研究者已经发现在血管碎片以及关节滑液中有口腔细菌的DNA，这增加了这些细菌或者它们的产物导致心脏病、中风或者人工关节失败的可能性。剑桥大学Forsyth 研究所的研究人员计划在未来八年内对另外100～200个微生物基因组进行测序。随着基因组数据的完善以及新研究工具的出现，科学家能够在口腔细菌以及疾病之间找到联系。研究人员能够发现这些微生物群落之间以及与人类之间是如何相互影响的，包括它们是如何影响系统性疾病的。

结束语

虽然目前通过口腔诊断或者唾液检测来进行全身体检还只停留在理论阶段，但随着相关研究的开展和各机构的大力支持，这种新型的检测方式将可能为人类健康医疗事业带来创新和便利。该新型研究领域也为各界科研人员带来了更具挑战性的工作机会，为各学科的互相合作开拓了平台。不仅仅是牙科专业人士，其他一系列学科的研究人员都可以加入到该研究的队伍中。也许在不久的将来，人们不必定期去医院接受复杂的各项检测，只需通过简单的仪器采集自己的口腔唾液标本就可进行自我体检诊断。

（作者：贺利军，沈颖）

参考文献：《Nature》2012;486:147-148