前列腺癌是发生于男性前列腺组织中的恶性肿瘤，是前列腺腺泡细胞异常无序生长的结果。作为男性最常见的恶性肿瘤之一，前列腺癌的死亡率居各种癌症的第二位；在亚洲，其发病率低于西方国家，但近年来呈迅速上升趋势。

    前列腺癌为雄激素敏感性肿瘤。目前晚期前列腺癌的治疗以激素治疗为主。雄激素去除可通过多种方式实现,手术或药物去势是主要的方法。但在经过一段时间的激素治疗，病情经历一个停滞期后，多数患者对于激素治疗开始变得不敏感，转变为雄激素抵抗性的前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)，目前临床上对于这种情况仍没有有效的治疗措施。对于CRPC产生的原因，基因组学研究是开展最多的，也是目前最热点的研究领域。与正常前列腺组织细胞相比，前列腺癌细胞存在染色体重排、基因拷贝数增加或减少等异常现象，如ETS家族基因融合、PTEN缺失和雄激素受体（androgen receptor, AR）扩增等。这些染色体异常会促进前列腺癌的发展，并最终形成致死的雄激素抵抗性前列腺癌。但是基因突变在前列腺癌的发展中扮演着怎样的角色，目前还知之甚少。

    最近，密西根大学、布朗大学、耶鲁大学的研究人员通过对雄激素抵抗性前列腺癌的突变位点进行分析，向人们展示了AR信号通路在前列腺癌发展中是如何变得不受控制的。相关研究论文发表在近期的《Nature》杂志上。

    研究人员对50个接受过重度激素治疗的转移性CRPC样本（其中有3个来自同一患者的不同病变组织）和11个轻度激素治疗的局部前列腺癌样本进行外显子组测序比较，找到了致死性CRPC的单克隆起源，并发现即使在重度激素治疗的CRPC中，突变的频率也是很低的。外显子拷贝数分析显示，在一类前列腺癌细胞中存在着CHD1的缺失，研究者据此定义了一个新的EST-前列腺癌亚型。而EST2在前列腺癌细胞中的异常表现为融合缺失和突变两种情况。此外，研究者还鉴定了在多条染色质上出现的频发突变和组蛋白修饰基因，其中包括编码H3K4甲基转移酶的特异基因MLL2（在8.6%的前列腺癌中发生突变）。MLL2复合体能够与AR相互作用，这种作用在AR介导的信号通路中是必需的。同时，研究者也检测了FOXA1的异常频发突变，FOXA1是能与AR协同作用的因子，在147个样本中，有5个样本的FOXA1发生了突变。FOXA1的突变会抑制雄激素途径，并促进肿瘤的生长。在一些与AR直接相互作用的蛋白，比如ERG基因融合产物、FOXA1、MLL2、UTX和ASXL1中均检测到了突变。（作者：刘荣军)

参考文献：《Nature》2012;487:239