深静脉血栓（deep venous thrombosis，DVT）是指血液非正常地在深静脉内凝结，其三大主要致病因素为血流缓慢、静脉壁损伤和高凝状态，多见于术后、外伤、晚期癌症、昏迷和长期卧床的病人。DVT患者的血栓形成后，除少数能自行消融或局限于发生部位外，大部分会扩散至整个肢体的深静脉主干；严重者并发肺栓塞，可致死。对付DVT的重点在于预防其发生，临床上主要的方案为采用肝素类药物，针对深静脉血栓高危人群（尤其是住院患者）进行预防。

    由应激性溃疡所导致的胃肠道出血，和深静脉血栓一样，是住院患者常见的并发症，应用抑制胃酸的药物可以预防应激性溃疡，从而避免胃肠道出血的发生。有同样的证据来支持应用肝素来预防深静脉血栓和应用胃酸抑制剂能预防住院患者的胃肠道出血。然而，肝素被推荐并广泛使用，而抑酸药却没有被推荐。究竟是什么原因导致了这样的差异？哈佛大学医学院的研究员Shoshana Herzig和Michael Rothberg评估了研究的偏倚和企业对预防性用药的影响，提出了建立风险预测模型的建议。文章发表于2012年6月份的《英国医学杂志》。

预防用药：虚拟的假设与真实的答案

    文章开篇，为了抛出论题，研究者先做了一系列假设：设想，如果有一种疾病会影响200个住院患者中的一个，且它有时候会致死；设想，如果能够治疗该种疾病的药物也能作为预防用药，同时这种预防用药还很低廉，但它有不良反应；如果预防用药能将该种疾病的发病率减少50%，但不能降低死亡率；且30%的内科患者在接受这种预防用药治疗。那么，这种预防用药的比例是太低了？还是太高了？

    令人感到稀奇的是，针对前面这一系列假设所得出的真实世界的答案，居然是根据预防用药的类型而确定的。临床上，虽然静脉血栓和胃肠道出血的发病率、严重程度和预防用药的有效性基本相同，而且这两种疾病的预防用药比例也相当，然而大多数已发表的研究和指南认为：对于静脉血栓，医生们的预防用药做得还远远不够；而对于胃肠道出血，医生们的预防用药做的太多了。

    为什么会产生这样的偏倚？是匪夷所思？还是确有其内在原因？Shoshana Herzig博士等深入分析，对两种疾病的发病率及药物预防的有效性进行了具体比较。

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偏倚的出现：相同的数值，不同的推荐

    临床上，在一般的住院内科患者中，严重的静脉血栓和胃肠道出血的发生率低于0.5%。应用肝素或抑酸药物预防治疗这两种疾病的有效性基本相当，都可以降低40%～60%的发病率，但这两种预防治疗都不能降低患者的死亡率。研究显示，30%～50%的内科患者在接受预防静脉血栓治疗，而20%～30%的内科患者在接受预防应激性溃疡的治疗。

    鉴于这两种预防治疗的各种数值基本相当，所以很难理解为什么对于静脉血栓，大多数已发表的研究是建议增加风险人群的预防用药；而对于胃肠道出血，主要是减少低风险人群的不合理用药。此外，多数医学会、指南，甚至国家的法律法规都鼓励静脉血栓的预防用药；而对于普通内科患者，多数指南不推荐胃肠道出血的预防用药。两位作者讨论了为什么相同的数值会出现不同的推荐结论，提出了几种可能的原因来进行解释。

不同的风险评估：几种可能的解释

    首先，一种可能的解释是，产生这样引起分歧的推荐，主要是因为预防胃肠道出血的试验几乎都是针对重症监护患者的，所以再向外推广至一般内科患者就很困难。然而，鉴于预防静脉血栓的试验也有着类似的问题，一般仅招募那些有高静脉血栓风险和低出血风险的患者，所以将预防静脉血栓的试验应用至一般内科患者，同样也具有困难。因此，这两个预防性的治疗都需要从在高风险人群内进行的临床试验向外推广，所以这一条实际上不应该成为真正产生推荐差异的主要原因。

    其次，对这两种疾病本身和预防治疗所提出的风险认知差异，可能会造成推荐中的分歧。预防胃肠道出血的研究多集中于临床重要出血性事件，而预防静脉血栓的研究主要依靠放射学终点进行评估，而后者的敏感性可能超过临床症状事件的10倍。因此，据报道，内科患者发生静脉血栓的比例为10%～26%，即使临床症状事件发生率低于1%，即使荟萃分析显示预防治疗不能降低患者的死亡率，它也是文献记载的住院患者死亡的最常见的可预防原因。一个发表在2007年的荟萃分析显示，预防发生1例静脉血栓的发生，需要对350例～400例患者进行预防性治疗。相反，根据一项1994年的标志性试验结果计算，对于低风险人群，为了避免1例严重胃肠道出血的发生，则需要对900例患者进行预防性治疗。

    再者，相同的差异还出现在两种预防性药物分别可能出现的不良反应风险上。虽然有很多研究检测了抑酸药物的相关风险，但静脉血栓的预防研究主要聚焦于治疗的有效性。1996年，一项设计良好的荟萃分析显示，已有足够的数据表明抑酸药物具有医源性肺炎的风险；随后的研究证实，质子泵抑制剂会增加难辨梭状芽孢杆菌感染的风险。然而，虽然所有主要的预防内科患者静脉血栓的试验均显示肝素会导致出血风险，但是直到2011年这个风险的数值才被明确确定。2011年的一项荟萃分析显示，每1000个内科患者接受预防性肝素治疗，能够预防3例次肺静脉血栓，但会引起9例次出血事件，其中4例次为严重事件。这个数值与抑酸药物的预防效果及其所带来的风险是相同的：每预防治疗1000例内科患者，能预防1例～2例胃肠道出血，但会引起8例次医源性肺炎和2例次难辨梭状芽孢杆菌感染。

    此外，另一个可能导致分歧推荐的原因是对这两种疾病预后的风险评估。虽然这两种疾病的死亡率都在6%～12%，但考虑到上消化道内窥镜的安全性在不断增加，抑酸药物的长期耐受性良好；而静脉血栓的预后如静脉炎后综合征和应用抗凝药物所产生的并发症，要远远劣于胃肠道出血的预后。但是，这种预后评估并不能完全地解释上述推荐的分歧。

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指南制定过程中的偏倚：药企的作用不容忽视

    最后，更令人关心的解释是药品生产企业对预防用药的推动程度。

    值得关注的是，生产依诺肝素的企业——赛诺菲-安万特公司，为预防静脉血栓的指南制定的每个步骤都设立了基金支持：从随机对照试验到国际注册，其目的主要是增加预防用药的使用；提供资金支持美国国家质量论坛的计划，以形成预防用药的措施；而后者随后被美国医疗保险组织（一个美国医院主要的认证机构）所委任的关节专家委员会采纳。专家委员会强制要求，对于所有的住院患者，临床医生应当开具处方药物以预防静脉血栓，而没有开具处方者则必须记录在案。赛诺菲-安万特公司还提供资金支持了预防深静脉血栓条约（the Coalition to Prevent Deep Vein Thrombosis）和Lifeblood组织（一个致力于增加静脉血栓知情的组织）。此外，当医院医学会（the Society for Hospital Medicine）在完成一个静脉血栓预防工具盒的时候，该公司还提供了数百万美元的资金支持。

    大型指南的制定小组也与企业有广泛的联系。在美国，被引用最广泛的预防静脉血栓的指南是由美国胸科学会制定的。该指南的7个作者中有6个提出了与赛诺菲-安万特公司之间存在利益冲突。同样在英国，静脉血栓指南制定小组的14位成员中有9位表示与药企之间具有利益冲突，而其中大多数是与赛诺菲-安万特公司。

    相反，胃肠道出血的预防用药既没有企业推动，也没有公众认可。由于有很多其他的被批准的适应症，质子泵抑制剂的费用一直位列美国前三大处方药物内。研究者推测，药品生产企业可能因此认为没有必要去推动住院患者的预防用药。而由于肝素是一个皮下注射制剂，在市场份额中，住院患者的应用是一个关键的驱动器，因此生产企业就加大了这方面的推动。这也许才是产生推荐偏倚的真正原因所在。

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未来的方向： 建立风险预测模型

    引起静脉血栓和胃肠道出血的预防推荐的分歧是复杂和多因素的。它们包括：对每个疾病风险的认知差异、缺乏普通内科患者的相关研究、已发表文献中主要聚焦于相对风险而不是绝对风险以及药品生产企业的影响。同时，造成这两个推荐分歧的因素还有我们的出版偏倚、指南的制定过程和医保政策。我们如何确保未来的推荐能更加一致？

    首先，我们必须将临床研究的报告、解释和应用进一步标准化。应该报告绝对风险，而不是相对风险，并且随机对照试验还可以通过补充实用性试验和观察性研究来检测其有效性。更重要的是，临床指南的制定应该标准化、透明化，并且与药企资金完全无关。

    最近，一项有关评估预防静脉血栓的风险和收益的系统性综述表现出了这一点，该综述的作者没有任何财政利益冲突，其结论是肝素预防几乎没有任何疗效。美国医师学会制定的指南反对在不管风险的情况下对内科患者采取措施来推动普通的静脉血栓预防治疗。从这两个指南的信息表现出的差异，可以看出作者的利益冲突的影响是多么的惊人。

    再回到我们最先的问题，是预防胃肠道出血的比例太低了，还是静脉血栓预防治疗的比例太高了？其实答案不在疾病本身，而是在于患者：在高风险静脉血栓或胃肠道出血的患者中，该比例可能太低了；但在那些低风险的患者中，该比例太高了。临床决策应该根据个体患者的风险/收益比来确定，而不是根据风险评估的群体来确定。对于住院患者的预防治疗，真正的答案应该不是“太低”或“太高”，而是针对的是哪些人，找到那些需要进行预防的人，才是最重要的。

    令人遗憾的是，目前，这两个疾病都缺乏有效的能鉴别出高风险患者的预测模型，也缺少能帮助临床强化收益而降低不良反应的决策，更缺乏对合适的治疗阈值的费用评估。若要建立起这些模型，数据应该来源于意图接受预防治疗的患者群体。鉴于可用的大型观察数据库在不断增加，即使预后很罕见，也应该可以发展出可靠的预测模型，从而形成成熟的临床决策支持系统。因此，在现有数据的基础上建立起这些风险预测模型，应该是可行的，只是需要有识之士来进行推动和实现。

后记：精确预防

    本刊曾在2012年7月号的“现代观点”栏目中探讨过《精确医学——未来医学发展的必由之路》，其实也适用于本文所探讨的话题。精确医学，不仅仅体现在治疗上，也应该体现在高风险人群的预防用药上。尽快建立起能够有效识别高风险患者的预测模型，从而进行精确的预防，才是值得医生们认真考虑和实践的工作，是提高预防有效性的当务之急。不仅仅是深静脉血栓和应激性溃疡的预防，其他疾病的预防也应如此。（作者：王敏骏，贾玉华）

参考文献：《British Medical Journal》2012;344:e3248