现今有足够的证据表明慢性炎症可以促进肿瘤发生,例如部分幽门螺旋杆菌胃炎可发展为胃癌。同样,炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)患者发生结肠癌的风险也很高:溃疡性大肠炎患者发生结直肠癌风险累积性升高,从诊断时的7.6%升高到诊断30年后的18.4%。
自从发现NOD2基因突变和克罗恩病易感性有关,全基因组关联研究(Genome-wide association study,GWAS)证实IL-23轴(包括IL-23R和STAT3)等可影响IBD易感性。但是,人们对IDB患者发展为结直肠癌的遗传因素了解甚少。最近的研究表明,HLA-DR、HLA-DQ等位基因以及E-钙粘蛋白编码基因(CDH1)的SNPs,与溃疡性大肠炎的结直肠癌倾向相关。
IBD和大肠炎相关癌症(colitis-associated cancer,CAC)的动物模型有助于人们更好地研究遗传易感因素。T、B细胞缺陷129S6. RAG-/-小鼠经肝型螺旋杆菌(H. hepaticus)诱导的盲肠结肠炎是人们常用的模型。IL-23在该模型中发挥重要致病作用,以及分泌IL-17和IFN-γ的固有淋巴细胞。除了免疫反应,长期H. hepaticus感染还可能导致非侵袭性癌症和腺癌等。
英国牛津大学的Olivier Boulard等的研究表明:129S6. RAG-/-小鼠第3号染色体中的一段1.7Mb区间(命名为Hiccs基因区间),是调控肝型螺旋杆菌(H. hepaticus)诱导的结肠炎及结肠癌发生风险的主要区域。该Hiccs基因区间包括8个已知的基因和5个microRNA,其中数个具有非同义SNPs并且在固有免疫细胞表达不同变体。Hiccs在固有造血细胞发挥作用,并且调控H. hepaticus感染后固有淋巴细胞介导的炎症反应,可以将大肠炎相关侵袭性腺癌的发生风险从75%降低至30%。骨髓嵌合体实验表明,该抵抗与造血功能有关,而且Hiccs调控通过细胞因子表达和粒细胞募集等影响固有免疫反应。通过促肿瘤小鼠模型-慢性肝螺旋杆菌感染并通过偶氮甲烷处理,研究人员发现,Hiccs可以调控结肠炎相关的肿瘤形成的几率。
该研究揭示了固有免疫细胞及其基因在促使炎症向肿瘤发展中的重要作用,为探索人类炎症和相关癌症的生理机制开辟了道路。(作者:赵永刚)
参考文献:《Journal of Experimental Medicine》2012;209(7):1309-1324