2012年10月10日，瑞典皇家科学院诺贝尔奖评审委员会宣布，两位美国科学家罗伯特•莱夫科维兹（Robert J. Lefkowitz）和布莱恩•克比尔卡（Brian K. Kobilka）因“G蛋白偶联受体研究”获得2012年诺贝尔化学奖。

    莱夫科维兹和克比尔卡都曾是临床医生，但由于热衷于细胞信号传导而转向基础研究工作。他们的研究最终为医疗事业做出了极大的贡献：他们的研究对于了解GPCRs及其作用机理至关重要，促进了许多药物的研发并为生产更具靶向性的药物提供了可能性。

    G蛋白偶联受体（GPCRs）循环跨越细胞膜，负责传递外界的各类信号进入细胞，包括荷尔蒙或神经递质。这些信号随后能激发细胞内一系列的生化反应。这类膜蛋白是细胞感知外界环境的关键。目前已发现有约800种类似结构的GPCRs成员，大约有30%的药物靶向它们。

    在上世纪60年代末期，莱夫科维兹开始深入探索GPCRs，主要关注于β2肾上腺素受体（β2AR）。至80年代，他和他的研究团队（包括克比尔卡）成功纯化了β2AR并进行了克隆和测序。结果他们惊奇地发现β2AR受体的序列非常类似于感光受体视紫红质，这使得他们认识到：这些受体也许来自同一个蛋白质家族。随着越来越多该家族的成员被发现，这些蛋白质开始被应用于药物研发。化学家能在化学试管中筛查上千种化合物与GPCRs的亲和力。

    克比尔卡在离开莱夫科维兹的研究团队后，耗费了20多年的时间试图找到GPCR的晶体结构，直至2007年，他的研究团队才即视紫红质之后发表了第二个GPCRs成员β2AR的结构。随后，另有13个GPCRs结构被解密。去年，克比尔卡及其团队又有突破，他们揭示了β2AR某一活化状态时的结构图：一端连着类肾上腺素复合物，另一端则位于细胞内部。

    了解GPCRs的结构有助于药物研究者设计出更具针对性的复合物。许多药物的针对性并不强，往往能影响多种类似的受体，例如精神分裂症药物奥氮平就能靶向十几种GPCRs，而仅有几个靶点是真正产生疗效的，其余非目标靶点反而会导致不良反应。

    在克比尔卡探索GPCRs结构的同时，莱夫科维兹则在研究GPCRs的作用机理。他发现GPCRs并非总是偶联于细胞内的G蛋白，而可以与β抑制蛋白（β-arrestin）相结合。莱夫科维兹认为正是GPCRs与β-arrestin的结合导致了一些药物不良反应的产生。（作者：沈颖）

参考文献：《Nature》2012;490:320