肾小球系膜区多聚IgA1沉积是IgA肾病的典型病理特征。IgA肾病患者血清中糖基化缺陷的IgA1易于形成免疫复合物，从而沉积在肾小球系膜区。一旦发生沉积，这些IgA免疫复合物（IgA immune complexes，IgA IC）可诱导肾小球系膜细胞（human mesangial cell，HMC）活化，释放包括IL-6、IL-8、IL-1β、IFN诱导蛋白10 (IFN-γ inducible protein-10，IP-10)和TGF-β等促炎和促纤维化介质，随后出现炎症反应、细胞增生以及胞外基质合成增多等，最终进展为IgA肾病。

    脾酪氨酸激酶（spleen tyrosine kinase，SYK）早在1991年就由猪脾cDNA克隆而来，是分子量为72kDa的胞内非受体型酪氨酸激酶。早期研究发现，SYK表达于所有的造血细胞，可与包含ITAM 基序的FcR 和 BCR 等结合，调节免疫反应的下游信号传导。近年来研究表明，SYK同样表达于如成纤维细胞、乳腺上皮细胞、肝细胞、滑膜细胞和内皮细胞等非造血细胞同样可调节不包含ITAM 基序的IL-1、TNF-α、LPS和整合素β1等的下游信号传导。

    早期研究证实，SYK同样表达于小鼠肾脏系膜细胞。SYK抑制剂fostamatinib对多个自身免疫性疾病动物模型有效。英国伦敦帝国学院Hammersmith 医院的Min Jeong Kim等学者的前期研究表明，fostamatinib可显著降低大鼠新月体性肾小球肾炎模型的蛋白尿和肾小球损害。

    Min Jeong Kim等学者的最新研究表明，脾酪氨酸激酶可能是IgA肾病的一个潜在治疗靶点。研究发现：培养纯化自IgA肾病患者含IgA1的HMC细胞，可以刺激MCP-1合成（剂量依赖性），同时诱导IL-6、IL-8、IP-10、RANTES和血小板源性生长因子等合成明显增加；刺激纯化自IgA肾病患者的含凝集球蛋白IgA1的HMC细胞，可以显著诱导HMC增生。fostamatinib和SiRNA介导SYK基因沉默，均可以显著抑制上述炎症介质的合成及HMC细胞增生。

    该研究表明：SYK参与IgA肾病的IgA1刺激HMC细胞时的下游信号传导，可能是IgA肾病治疗的潜在靶点。（作者：赵永刚）

参考文献：《Journal of Immunology》2012;189:3751-3758