阿尔茨海默氏病（Alzheimer' s disease，AD）是痴呆最常见的形式，预测到2050年全球的发病率为1/85。这是一种神经退行性疾病，并最终导致死亡，目前还没有治愈的方法。因此，迫切需要弄清造成这一疾病的分子机制。AD的病理特征为，在大脑中存在淀粉样蛋白斑块，这些斑块由不溶性的Aβ多肽组成。β-和γ-分泌酶切割淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP），从而生成Aβ多肽。然而，淀粉样斑块是造成AD的原因还是AD的结果目前还不清楚。

    根据发病年龄和遗传易感性可以将AD分为不同的类型。零星或迟发性AD（late onset AD，LOAD）占95%以上，其发病年龄为65岁以上。早发性或家族性AD（family AD，FAD）比较罕见，其发病年龄通常为60岁以下。虽然FAD不太常见，但由于其与家族基因突变相关，因此也成为目前临床许多药物开发的依据。这些FAD相关的基因突变与Aβ肽的产生有关，如APP和早老蛋白。β-分泌酶切割APP产生可溶性的胞外域(soluble ectodomain APP，sAPPβ)和β-裂解的C-末端片段(β-cleaved c-terminal fragment，β-CTF)，γ-裂解后产生APP胞内结构域(APP intracellular domain，AICD)和Aβ肽。有趣的是，γ-裂解生成的Aβ长度不同，如Aβ38、Aβ40、Aβ42，但对其机制仍然是知之甚少。

    目前在FAD中已经发现APP基因和早老蛋白基因的突变，这种突变能够影响Aβ肽的产生或聚集。早老蛋白1（presenilin-1，PS1）和早老蛋白2（presenilin-2，PS2）基因突变在很大程度上特异地影响Aβ42肽的形成，这种形式的肽能够优先形成淀粉样斑块。然而，尽管FAD和LOAD在临床上属于两种不同的类型，但它们是否具有相同的分子病因目前还不清楚。

    瑞士苏黎世大学精神病学研究部的Jitin Bali等人通过细胞模型功能缺失研究，利用RNA干扰技术沉默LOAD基因，发现其Aβ水平发生变化。然而，不同于FAD相关基因，LOAD易感基因并不能改变Aβ42/40比例，这表明这些基因可能通过不同的机制引起AD。（作者：贺利军)

参考文献：《Proceedings of the National Academy of Sciences》2012;109:15307-15311