慢性肾病已经成为危害人类健康的主要疾病之一。血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）是目前临床上应用最为广泛的抗高血压药物,具有药效强、作用时间长、毒副作用少、依从性好等特点。实验室研究显示，ACEI能通过降低肾脏出球小动脉的阻力和减少肾小球毛细血管压，阻断肾素-血管紧张素系统（renin–angiotensin system，RAS），降低尿蛋白，抑制促进和迁移的细胞因子的产生，从而减轻肾脏损害。以往的很多临床试验显示，ACEI除了能降低血压外，还能显著减少患者的尿蛋白，延缓终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）的发生。
一、质疑ACEI对糖尿病肾病的肾脏保护效应
国外流行病学资料显示，20%～40%的糖尿病患者合并有糖尿病肾病，而后者目前被认为是糖尿病患者最常见死亡和致残原因。在美国，每年大约40%新发病的ESRD病例为糖尿病肾病患者。虽然ACEI已被广泛应用于治疗糖尿病肾病，但在1984年～1994年的10年期间美国因糖尿病所导致的ESRD的发病率增加266%。2005年Camille Jones等发表论文，认为引起上述现象的原因可能有很多，如糖尿病年发病率不断升高、患者生存期更长和ESRD标准的越来越宽泛等（Kidney Int 2005;67:1684-1691）。
令人意外的是，虽然ACEI类药物一直被临床医生推荐为治疗糖尿病肾病的一线用药，但很多研究显示ACEI预防糖尿病肾病的疗效并不是非常统一。Edmund Lewis等研究显示，卡托普利（一种常用的ACEI）能有效降低糖尿病肾病患者3年内进展至透析、肾移植和死亡的比例（N Engl J Med 1993; 329:1456-1462）。然而，一项针对合并高血压但无肾病表现的Ⅱ型糖尿病患者的研究（英国前瞻性糖尿病研究，UKPDS）显示，在8年以上的临床随访中，与传统的降血压药物阿替洛尔（一种β受体阻滞剂）比较，卡托普利在延缓肾衰竭方面没有显著优势（BMJ 1998;317:713-720）。在MICRO研究和HOPE研究长达4.5年的随访期间，应用雷米普利（一种ACEI）治疗Ⅱ型糖尿病患者并不能有效降低患者的透析比例（Lancet 2000;355:253-259）。ALLHAT研究（其中36%的患者为Ⅱ型糖尿病患者）显示，在6年的随访期间，与氯噻酮（一种利尿剂）相比，在肾小球滤过率下降比例和进展至ESRD的比例方面，赖诺普利（一种ACEI）也没有明显优势（JAMA 2002;288:2981-2997）。综合以上研究可以发现，ACEI对于糖尿病肾病患者的肾脏保护效应还有一定争议，不同研究的结果具有很大差异。
为了进一步确定长期应用ACEI是否会影响合并高血压的糖尿病患者的ESRD发病比例，加拿大皇家维多利亚医院的Suissa等进行了一项长期的群体队列（n=6102）观察试验。结果发现，在平均长达7.8年的随访期间，共有102例患者达到ESRD标准，相对应的ESRD的发病比例为2.13例/1000病人年，从随访开始至ESRD的平均时间为5年。如果将噻嗪类利尿剂治疗组作为参照物，应用ACEI后发生ESRD的调整后比率为2.5（95%CI：1.3～4.7），而β受体阻滞剂组和钙离子拮抗剂组分别为0.8（95%CI：0.5～1.4）和0.7（95%CI：0.4～1.3），从而提示与其他抗高血压药物比较，长期应用ACEI不但没有明显的肾脏保护效应，反而会显著增加服药患者的ESRD发病风险（Kidney Int 2006;69:913-919）（表1）。
将ACEI治疗患者的数据进行分层分析后显示， ACEI治疗的前3年内，服药患者的ESRD的发病风险轻度降低，其ESRD发病比率为0.8（95%CI：0.3-2.5），但在治疗3年～6年和6年后其ESRD发病比率增加至4.5（95%CI：1.6～12.9）和3.6（95%CI：1.1～11.9），从而证实长期应用（3年以上）ACEI可能会加重服药患者的肾脏损害，促进患者的疾病进展（表2）。
该研究结论认为，与其他类的抗高血压药物比较，糖尿病患者长期应用ACEI不仅没有显著的肾脏保护效应，反而会显著增加ESRD的发病风险。
该文章发表之后，引起很多学者关注。新加坡总医院的Woo发表评论，认为在IgA肾病治疗方面，ACEI和血管紧张素受体阻断剂（angiotensin receptor blockers，ARB）均具有改善肾小球选择渗透性的效应，从而发挥降低尿蛋白的疗效，但ARB的降尿蛋白疗效要显著优于ACEI（Kidney Int 2006;70:1376-1377）。Woo将一项随机对照试验的ACEI单药组和ARB单药组患者的进展至ESRD的比例进行了对照。结果发现，在延缓肾病患者的ESRD方面，ARB要显著优于ACEI。
二、来自荟萃分析的质疑
2005年Juan Casas发表了一篇有关ACEI治疗肾病的随机对照试验的荟萃分析论文（Lancet 2005;366:2026-2033）。
研究者收集了1960年～2005年1月31日所有公开发表的有关抗高血压药物和肾脏保护的随机对照的临床试验论文。数据库包括MEDLINE/Pubmed（943篇）、Cochrane Library（2043篇）、EMBASE（1471篇）。其中，127篇研究符合分析要求。首要观察指标为血清肌酐翻倍率和ESRD的发生率；次要观察指标为反映肾脏功能的各项检查数据，包括血清肌酐值、血清白蛋白水平、肾小球清除率等。
结果发现，同其他抗高血压药物相比，ACEI和ARB治疗的患者具有轻度的肾脏保护优势，发生血清肌酐值翻倍和ESRD的相对风险（relative risk，RR）分别为0.71（95%CI 0.49～1.04）和0.87（95%CI：0.75～0.99）；而在那些大样本量研究中，较之其他类型的抗高血压药物，ACEI和ARB的肾脏保护作用效应就更不明显。此外，在糖尿病肾病患者中，ACEI和ARB的肾脏保护效应与其他抗高血压药物基本相当，其中包括血清肌酐翻倍率（RR=1.09）、ESRD发生率（RR=0.89）、肾小球率滤过率和血清肌酐值。
该荟萃分析的结论认为，在一些以安慰剂为对照的临床试验中，ACEI和ARB的肾脏保护作用明显；然而在糖尿病肾病中，与其他类型的抗高血压药物比较，在改善肾脏病变进展（包括肌酐值翻倍、ESRD、肾小球滤过率或其他肾功能等）ACEI没有任何优势。
三、来自病理学研究的质疑
荷兰学者van Oosten等进行了一项针对慢性移植肾衰竭的动物模型（将Fisher大鼠的肾脏移植至Lewis大鼠体内，形成慢性移植肾衰竭模型）的长期（34周）阻断肾素-血管紧张素系统（renin–angiotensin system，RAS）的研究（J Pathol 2001;194:122-129）。研究者将试验动物分为6组。第一组为未经治疗的同种异体移植组（n=9）；第二组和第三组分别为在肾移植术后10天给予赖诺普利治疗（n=8）和1型血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂L158,809治疗（n=8）；第四组和第五组分别为当移植动物出现尿蛋白＞50mg/24h时进行治疗的赖诺普利组（n=8）和L158,809治疗组（n=6）；第六组为未治疗的同系移植组。
然而在出现明显尿蛋白（＞50mg/24h）后，再给予赖诺普利和L158,809治疗，则只能显著降低血压，不能改善血脂和尿蛋白。
此外研究还发现，与第一组比较，第二组和第三组的肾动脉的内膜增生均显著增加；而一旦出现明显的尿蛋白再进行RAS阻断治疗，则预防肾小球硬化的疗效就相对较差，同时内膜增生也相对较少。
该研究结论认为，如果早期进行RAS的阻断治疗，能有效降低尿蛋白、控制血脂升高，但肾脏功能没有显著改善，反而会有所恶化；而当出现明显尿蛋白再进行治疗则各方面疗效均会明显下降。本次研究最重要的发现是，长期阻断RAS可能会诱发血管内膜的显著增生，从而引起肾功能下降。
有研究显示，在高钠饮食时，ACEI的疗效会有所下降，而在低钠饮食时，其疗效会明显加强，主要体现在血压和尿蛋白方面。因此，很多肾病的治疗指南会推荐在应用ACEI时限制钠盐摄入，从而提高肾脏保护效应。然而在ACEI和低钠饮食治疗的阿霉素诱导的肾病动物模型的病理切片显示，治疗组并没有显示更好的肾脏形态（Kidney Int 1999;71 Suppl:S42 -S46）。
荷兰的Hamming等进行了一项动物试验，分别应用低钠或高钠联合ACEI来治疗健康大鼠或肾病大鼠，以验证ACEI联合低钠摄入对肾脏的影响（J Pathol 2006;209:129-139）。首先，研究者将40只健康的雄性Wistar大鼠分为四组（每组10个）：第一组为对照组（2%Nacl）；第二组为赖诺普利+2%Nacl组；第三组为低钠组（0.05%Nacl）；第四组为赖诺普利+0.05%NaCl组，观察3周。结果显示，ACEI能有效降低实验动物的血压，其中在赖诺普利联合0.05%NaCl组中血压下降最明显。肾脏形态学检查显示，赖诺普利联合2%Nacl组的大鼠肾脏正常，但赖诺普利联合0.05%NaCl组的肾脏有严重的肾间质损害表现，主要体现为肾间质的巨噬细胞浸润增加，肾间质的骨桥蛋白、α平滑肌肌动蛋白和Ⅲ型胶原表达升高，以及肾脏入球小动脉的中膜总体面积显著增加。
随后，研究者将用阿霉素诱导形成的肾病大鼠模型分为三组，分别为低钠组（0.05%Nacl，）、赖诺普利+2%Nacl组和赖诺普利+0.05%NaCl组，也观察3周。研究显示，赖诺普利联合0.05%NaCl组肾病大鼠的血压和尿蛋白明显降低，而赖诺普利与2%Nacl联合治疗组仅表现为血压下降。然而，研究再次发现赖诺普利联合2%Nacl组的肾病大鼠出现了轻度的肾间质损伤，而赖诺普利联合0.05%NaCl 组的肾病大鼠表现出严重的肾小管和肾间质的异常，合并肾小球入球小动脉的中膜面积增加，其病理表现与健康大鼠模型的赖诺普利联合0.05%NaCl 组基本相同。研究者对出现如此异常病理变化的原因提出了几个可能的解释：肾小管—间质缺氧、肾血压下降导致肾血流减少、ACEI应用后引起RAS系统的动态平衡的破坏以及肾小球入球小动脉管壁的明显增加。
鉴于健康大鼠模型同样出现了明显的肾间质损伤表现，所以排除了由阿霉素引起严重的肾间质不良损害。研究者认为，虽然联合应用ACEI和限制钠盐摄入能显著降低血压和尿蛋白，但也会导致严重的肾脏间质损害。
Hamming于2006年再次发表论文对Suissa等质疑ACEI的研究进行评论（Kidney Int 2006;70:1377-1378），Hamming认为，动物实验研究已显示，单用ACEI会引起试验动物血管病变，而ACEI联合低钠摄入虽然能更有效地降低尿蛋白和血压，但会导致显著的肾脏间质损害，该实验结果与Suissa的研究结果是相符合的。由于临床试验一般都将尿蛋白和血压作为临床指标列入疗效评估标准，但很少进行重复肾脏活检，所以大多数有关ACEI的试验均显示有益的疗效，但很难能成功识别出因ACEI引起的肾脏病理性损害。作者建议临床医生应该对长期应用ACEI可能会引起严重的肾间质损害加强注意，并对长期应用ACEI的患者严格评估其预后。
四、结束语和展望
水能载舟，亦能覆舟。任何事物都有其两面性，比如药物，它既有能治疗疾病的一面，也可引起不良反应，甚至会导致死亡。笔者认为ACEI应用于肾病，可降低血压，减少尿蛋白，但长期应用是否可行还值得商榷。有必要进一步通过长期、大样本量、随机对照试验以验证ACEI治疗肾脏疾病（包括糖尿病肾病等）的临床疗效。任何药物的实际疗效和安全性都应该接受时间的考验，而不应该盲目的跟从一些主观的臆断。现在认识的药物，可能只是冰山的一角，我们还需要不断探询，不断研究。
（作者：王敏骏）