医学里程碑
2013年05月号
医学进展
医生日记
在他乡

伟大实验室的产生

    过去两个世纪出现了很多堪称卓越的实验室,但没有一个能超越英国剑桥分子生物学实验室(Laboratory of Molecular Biology,LMB)。LMB建楼于1962年,当年即有4名科学家被授予诺贝尔奖,分别是马克斯•佩鲁茨(Max Perutz,诺贝尔化学奖)、约翰•肯德鲁(John Kendrew,诺贝尔化学奖)、詹姆斯 • 沃森(James Watson,诺贝尔医学奖)和弗朗西斯•克里克(Francis Crick,诺贝尔医学奖)。2012年是LMB建楼50周年庆。

    半个世纪以来, LMB有13名科研人员获得9次诺贝尔奖,另外还有8名诺贝尔奖得主曾在这里短暂培训或工作过。作为剑桥大学卡文迪什实验室的一部分,LMB有着辉煌的历史。LMB的独立存在竟然如此成功和多产,这在当初是无法预测的。但从历史上看,LMB有着与其他卓越实验室一样的共同特点,包括探索科学知识的新方法、培养研究者的新手段、围绕新科学领域的激情和创新,以及最主要的——一个能促成事情的富于个人魅力、眼光卓越的天才。

    LMB作为近代实验室的榜样,可追溯到19世纪早期。之前的优秀实验中心具有不同的氛围,反映着他们时代的科学文化。但所有实验室共有一些重要的明星素质。为探索这些素质,伦敦大学学院的William Bynum简要剖析了3名早于LMB的先贤及其实验室。

3名优秀科学家及他们的实验室

    19世纪以前,大多数实验室是个人工作场所,有时会有一两名助理辅助。化学家安东尼•拉瓦锡(Antoine Lavoisier)及辅助他的妻子就是个典型。妻子和仆人经常帮忙做实验。而尤斯蒂斯•冯•李比希(Justus von Liebig,1803〜1873)彻底改变了这种模式。

    1826年,李比希的化学实验室于德国吉森(Giessen)大学启动,并获得国际声誉。当时该实验室吸引了全欧洲的学生,同时李比希获得“化学家培养者”的名声。他的实验室是早期研究和教学的样板,引得许多德国大学羡慕。实验室起初只有一个房间和围着火炉的工作椅。李比希在研究化学物质组成和化学反应方面的研究成果是杰出的。此外,他所研究的农业、工业和生物内容,也给他的研究带来独特的风格。

    他悉心培养自己的门徒,特别在定型分析能力方面。因此,找他的学生蜂拥而至,结果在19世纪中期欧洲化学形成李比希风格,他的学生在各处担任有影响力的职位。李比希成就的特点是找出最新、最前沿的问题并培养学生来解决。李比希开创的这一方式为德国大学系统中的自然和生物医学科学界所广泛接受。

    培养同样是生理学家伊万•巴甫洛夫(Ivan Pavlov,1849–1936)理念中的一部分,但他展现出更多的是组织天赋。在俄罗斯圣彼得堡,他策划了“生理学工厂”——以对狗的研究而闻名。巴甫洛夫的同事们第一次专攻于不同的工作:外科学、化学、处理狗等。所用的狗也是特殊的狗。很多患有永久的胃瘘,一些进行食道、胰腺或其他外科手术,可以让巴甫洛夫做生理学诊查。

    巴甫洛夫的“实验室”最后占据了整个大楼,已接近这个词的现代用法,与早期大部分研究者的单人房相比有了很大差别。因科学变得更复杂且需要合作,实验室的物理结构变化超过了我们可以描述的语言变化。

    还有一个例子:纽约哥伦比亚大学的托马斯•亨特•摩尔根(Thomas Hunt Morgan,1866–1945)和他的果蝇实验室。它超出了实验室范畴,现代实验遗传学就诞生于此。他以果蝇(黑腹果蝇)为实验对象。果蝇的快速培育时间和4条大染色体,使其成为检查减数分裂和有丝分裂时与成人结构特征相关的染色体事件的理想模型。一个偶然的机会,摩尔根发现果蝇有白色眼睛,而不是常见的红色,这使他对性染色体提起了兴趣。

    摩尔根是个天才科学家,围绕他的是同样具有天赋的学生和博士后研究者,包括斯特蒂文特(Alfred Sturtevant,绘制出第一张线式基因图谱), Calvin Bridges(发明了观察果蝇的新仪器和能够更清楚分辨染色体的技术),赫尔曼•约瑟夫•马勒(Hermann J. Muller,1946年获诺贝尔生理学或医学奖)。尽管摩尔根是个美国南方贵族,但他运营自己实验室的时候使用平等路线,这导致历史学家们至今仍在争论各人的相关贡献。1933年,摩尔根获得诺贝尔奖,然而他与斯特蒂文特、Bridges分享了奖金,以帮助他们教育子女。只有马勒(因发现X射线诱导突变而获得1946年诺贝尔生理学或医学奖)提出摩尔根有时利用自己的学生。很多人相信,在自由的交换和相互的贡献下发现果蝇的基因是当时的工作模式。

    李比希、巴甫洛夫、摩尔根各自建立了特别的氛围。他们的实验室获得了国际声望,吸引了有才能的科学家并孕育了更多成功。每个实验室都有创建者的雄心和个性等印记。摩尔根平等主义文化给很多现代实验室提供了样板,尤其是LMB。

LMB的形成

    LMB起源于剑桥大学物理学中心——卡文迪什实验室,毫无疑问是史上最成功的实验室之一。

    卡文迪什实验室启动于1874年。他的第一任主管是詹姆斯•克拉克•麦克斯韦(James Clerk Maxwell,1831〜1879),是与牛顿、爱因斯坦一样最重要的物理学家。作为一名有聪明才智和非凡创造力的天才,麦克斯韦对许多物理学问题做出了贡献。他与汉斯•奥斯特(Hans Christian Ørsted)、迈克尔•法拉第(Michael Faraday)等人一起完成电磁学起步;他提出太阳光以电磁波的形式来到我们这里,同时预测了辐射范围,这都是现代科学和现代生活的重要部分。

    很多类似的进展出自卡文迪什实验室,如约瑟夫•汤姆逊(J. J. Thomson,1856〜1940)于1897年发现电子。他是卡文迪什实验室许多诺贝尔奖获得者中的一员,与所有成功实验室的领导者一样,他也是具有天赋的观察员。成功的实验室吸引了具有雄心和天赋的人,如欧内斯特•卢瑟福(Ernest Rutherford,1871〜1937),他从新西兰慕名来到卡文迪什实验室,在这里他迅速成长,并于1919年接任了汤姆逊的主管位置。卢瑟福从曼彻斯特带来了詹姆斯•查德威克(James Chadwick),他们在20世纪最初几十年里为卡文迪什打下了坚实的核物理学和原子物理学基础。

    1962年拥有自己的办公楼前,LMB只是卡文迪什的研究单元而已。在早期的人员中,最重要的是马克斯•佩鲁茨(Max Perutz,1914–2002),他的作风和个性造就了LMB。佩鲁茨于1936年来自英格兰,希望与剑桥生物化学先驱弗雷德里克•哥兰•霍普金斯(Frederick Gowland Hopkins)共事。他与卡文迪什实验室的射线检晶器发明者J. D. Bernal会晤后,年轻的佩鲁茨确信X线可以提供解析蛋白质结构的工具,并留在卡文迪什。一年后,佩鲁茨发现了适用X线衍生技术分析的马血红蛋白结晶。但由于第二次世界大战,7年后他才重新投入到他毕生的工作中——研究血红蛋白结晶。纵使在战争爆发几年前已居住在英格兰,但他仍被当作敌国侨民于1940年在英国和加拿大被监禁9个月。战争期间剩下的日子里,他回到英国设计航空母舰。

   战后受到卡文迪什继任主管威廉•布拉格(Lawrence Bragg)的鼓励,佩鲁茨又回去研究血红蛋白,同时约翰•肯德鲁(John Kendrew,1917〜1997)也加入了实验。LMB的建立始于1947年,当时英国医学研究委员会(Medical Research Council,MRC)开始支持佩鲁茨和肯德鲁的工作。他们这个二人研究组最初的名字是MRC生物系统分子结构研究部门。佩鲁茨描述他那时就像一个化学家在物理学实验室中进行生物学研究。这一领域1938年被洛克菲勒基金主席瓦伦•韦弗(Warren Weaver)准确命名为“分子生物学”。

    佩鲁茨和肯德鲁追逐着一条有前途的分子生物学研究道路,但是血红蛋白太复杂,于是他们把更简单的肌红蛋白列入到了研究日程。1948年,休•赫胥黎(Hugh Huxley)加入到了实验小组,但他转而研究肌肉收缩的生物物理学运动——实验室众多生物学问题中的一个早期例子。随着这个研究小组国际声誉的增加,许多有才华的年轻科学家来到剑桥大学,包括当时作为学生的物理学家弗朗西斯•克里克(Francis Crick)和作为博士后的生物学家詹姆斯•沃森(James Watson)。

    一个成功的实验室通常能够孕育更多的成功,对规模和风气产生影响。布拉格十分欣赏这个杰出的研究小组,但对于战后形式严峻的英国来说,卡文迪什长期缺乏空间。所以1957年,在注意到生物化学部门的弗雷德里克•桑格(Frederick Sanger)也需要更多场地后,佩鲁茨写信给MRC,希望给分子生物学一个新的实验室。不出所料,与很多既得利益者的谈判进展缓慢,但最终获得了资金。现在的大楼位于剑桥山道街,于1962年5月由女王伊丽莎白二世剪彩,已多次扩张,现在仍在继续。当时有25名员工和同等数量的访问学者在那工作。当年10月,在新楼中举行了聚会庆祝佩鲁茨和肯德鲁得诺贝尔化学奖,沃森和克里克(与贺伯特•威尔森,Maurice Wilkins)获得诺贝尔生理学或医学奖。

 

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辉煌的开始

    1962年的聚会只是个开始。在过去的半个世纪,LMB一直是分子生物学的中心、生命科学的心脏。发育生物学、免疫学、细胞生物学和神经生物学新团队的成长证明了这一领域的拓展。这种发展通常是带有机会主义特性的,围绕着个人如西德尼•布伦纳(Sydney Brenner)、色萨•米尔斯坦(César Milstein)、阿龙•克卢格(Aaron Klug)、Michel Goedert等进行。上一代人的简单规律(例如生产单克隆抗体的最初方法没有申请专利)已经被当代充满竞争的生物技术学界所取代。

    随着实验室规模扩大,管理结构不可避免地变得更复杂。直至1979年佩鲁茨退休,实验室一直没有主管。佩鲁茨不希望有,这意味着退休后他的实验室可以保留。取而代之的是松散的实验室管理委员会,他们偶尔会面且将吸引优秀人才来实验室工作作为主要工作。佩鲁茨保留了实验室极简主义的结构,到1973年一直是1名管理者Audrey Martin照顾所有事情。摩尔根在哥伦比亚培养的平等主义在剑桥得到有效的复制,这种风气得到实验室成功主管(Sydney Brenner, Aaron Klug, Richard Henderson and Hugh Pelham)的鼓励。LMB现有400余名工作者,一半是永久在编人员,其余是学生及访问科学家。

    描述成功易于解释成功,但早期的多个样本特征同样是LMB意识形态核心的一部分。新技术、新学科、解决旧问题的新方法、共同掌权的风气等实验室特点会持续下去。关键人物佩鲁茨也是如此,即便他死后其影响还在。过去半个世纪,LMB获得的成就良多,愿未来LMB仍能长期繁荣。

(作者:崔永、白蕊)

参考文献:《Nature》2012;490:31-32

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