医药企业近些日子并不好过。普通民众对单克隆抗体药物充满猜疑，就连整个医药行业也同样对其存在猜疑和不解。人们对医药企业在某单克隆抗体药物被证明有新适应症后就立马从市场上撤回药物的现象嗤之以鼻，但药企采取这种做法的背后原因是什么呢？

    阿仑珠单抗（Alemtuzumab）是一种上市的单克隆抗体药物，用于治疗慢性淋巴细胞白血病。可是这种药物被超适应症使用，用于治疗多发性硬化症。不久前发表的两个III期临床研究已经证明，阿仑珠单抗治疗多发性硬化症的疗效优于干扰素β-1a。美国FDA和欧洲EMEA都考虑批准阿仑珠单抗治疗多发性硬化症的适应症。截至目前，虽然这一适应症还未得到有关部门的批准，但仍有很多多发性硬化症的患者在服用这种药物。但就在这两项研究结果被发表的两个月前，Genzyme公司——赛诺菲公司的子公司，从市场上撤回了这种药物。有人预言一旦这种药物被批准用于治疗多发性硬化症，阿仑珠单抗将以一个新的商品名（服药剂量比治疗白血病的剂量更低）重新回归市场，伴随而来的还有一个更高的价格。

    从商业角度来看，这种价格变动也在情理之中。药物公司是股东的受托人，它的法定义务就是使股东的投资有最大的回报。一种用于治疗白血病的药物Campath每年的花费大概在6万美元。而用于治疗多发性硬化症的剂量较低，每年的花费可以降到6000美元，这差不多相当于廉价免疫调节剂的价格。那他珠单抗（natalizumab）是另一种用于治疗多发性硬化症的单克隆抗体药物，每年的花费大概在55000美元。对于多发性硬化症的患者和医疗保健的付费者而言，Campath低廉的价格让他们觉得这是一种恩惠。某种药物的疗效优于目前现有的药物，但价格却便宜很多，从经济角度来看并不符合常理。

   贝伐珠单抗（bevacizumab）用于治疗结肠癌和其他癌症，雷珠单抗（ranibizumab）用于治疗与年龄相关的老年性黄斑退化症。尽管雷珠单抗有治疗老年性黄斑退化症的理论优点，并且贝伐珠单抗没有这一适应症，但在世界范围内临床医生使用贝伐珠单抗治疗眼障碍比用雷珠单抗更常见。这归因于贝伐珠单抗价格更便宜。两种药物价格差异如此显著，以至于医生更倾向超适应症使用贝伐珠单抗，而不使用价格昂贵的雷珠单抗。这种现象直到雷珠单抗降价之后才有所好转。

    然而，单克隆抗体药物剂量低，价格却膨胀了好几个数量级，这看起来是如此的不公平。表面上看，单克隆抗体的唯一性和生产的复杂性是其如此昂贵的原因。但是这种原因真的可以成为单克隆抗体药物昂贵的理由吗？

单克隆抗体药物：治疗疾病的新途径

    在19世纪后期，德国科学家、内科医生Paul Ehrlich梦想研发出一种“神奇的子弹”，这种子弹能选择性地以引起疾病的器官为靶点。单克隆抗体就成为了这种神奇的子弹。有时单克隆抗体被用于刺激免疫系统来识别外源性细胞。在其他环境中，单克隆抗体能抑制肿瘤生长所必须的特异性细胞受体。单克隆抗体甚至能被用于放射免疫疗法，递送放射物质到特定的细胞靶点。

    第一个上市的单克隆抗体药物是莫罗单抗-CD3（muromonab-CD3），上市时间是1986年，被用于抑制T细胞，预防器官移植的排异反应。目前，有超过20种单克隆抗体被作为药物用于治疗各种疾病，从肿瘤到自身免疫性疾病，甚至极端罕见的遗传障碍性疾病。单克隆抗体也被用于诊断性检查——例如在家就可以进行的妊娠试验。

    尽管抗体有很强的靶向性，但也可用于治疗病理过程相同的不同疾病。例如，贝伐珠单抗可以有效治疗结肠直肠癌患者，主要作用机制是通过阻断血管内皮生长因子A来抑制血管新生。血管新生可以用于支持肿瘤生长，是肿瘤生长所必须的。当贝伐珠单抗注射到眼睛里，通过相似的作用机理可以阻止血管的异常增长从而抑制与年龄相关的黄斑变性和糖尿病视网膜病变。

    单克隆抗体药物是从单一的、克隆的B淋巴细胞系产生的，因此叫单克隆抗体。这个过程的起点是给小鼠或者兔子注射一种抗原，这种抗原将刺激B细胞产生一种特异性抗体。从小鼠的脾脏中将这些B细胞收集起来，同能够无限增殖的骨髓瘤细胞相混合。这种混合物通过化学方法处理，通常采用聚乙二醇诱导B细胞同骨髓瘤细胞相融合，形成杂交瘤。细胞融合后立即移入选择性培养基中进行培养。

    多发性硬化症的病因是T和B淋巴细胞错误地攻击中枢神经系统中的有髓轴突，不同程度地破坏髓磷脂和轴突。阿仑珠单抗以T和B淋巴细胞为靶点，能够与成熟淋巴细胞表面CD52蛋白相结合而非干细胞表面的这些蛋白。这些标记了抗体的CD52淋巴细胞随后会被免疫系统毁灭。阿仑珠单抗治疗多发性硬化症疗效显著、长久，淋巴细胞恢复到正常水平的时间是35个月。

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这些临床证据有多好？

    最近发表的两篇Ⅲ期临床研究已经表明，阿仑珠单抗可以有效治疗复发性缓解型多发性硬化症。被称为CARE-MS I和II的临床研究入组了之前未治疗的低残疾水平（CARE-MS I）患者和经过免疫调节治疗（CARE-MS II）但仍有疾病活动史的患者。超过2年的研究显示，在预防复发方面，阿仑珠单抗比干扰素-β更有效。以前未治疗过患者组的改善率为54.9%，治疗过患者组的改善率为49.4%。对于进展性疾病的患者，阿仑珠单抗也能降低残疾持续累积患者的数量(HR=0.58)。

    但任何治疗都是存在风险的。在阿仑珠单抗组也发生了免疫抑制剂相关的感染。在CARE-MS I研究中，三分之二的阿仑珠单抗治疗患者发生感染，接受干扰素治疗的患者发生率为45%。在CARE-MS I 研究中，尽管进行了抗病毒预防，但疱疹感染仍很普遍（16%～18%）。尽管用了高剂量的甲泼尼龙进行预治疗，但几乎所有接受阿仑珠单抗治疗的患者都出现了注入（infusion）相关的反应。该研究报告的其他不良反应包括免疫性血小板减少症（1%，CARE-MS I）和甲状腺病。

单克隆抗体药物为什么如此昂贵？

    2010年，最主要的12种生物制剂给美国带来了300亿美元的收入。到2014年，销售额预计将增加到1660亿美元，占处方药药品市场的30%。在美国，9种顶级生物制剂的患者/年花费，均超过20万美元。在世界范围内最贵的药物是衣库珠单抗，该药物用于治疗极罕见的阵发性夜间血红蛋白尿。在美国这种疾病大概影响5000名患者，在英国影响1000名患者，每年每个患者大概花费41万美元。

    单克隆抗体药物如此昂贵，在一定程度上是由于生产费用贵和工艺复杂，并且通常需要相对高的剂量。尽管原料的费用低于2美元/k，但是生产过程的本身极其昂贵。典型的生产周期需要10天～14天，仅可以产生5kg～25kg的抗体。从开始的细胞培养到分离抗体，整个过程包括10个不同的步骤。准确地说从研发到生产，到最后的市场费用都要加到整个抗体药物的费用中。但在过去的10年间，产品规模有所增加，产品的费用也降低了三分之二。美国和英国的政府部门已经采取不同的方法来处理抗体的高价格。2010年美国立法者通过立法促进生物制药的竞争，在专利到期之后允许生物仿制药的申请、上市。该立法允许基因单克隆抗体上市。一旦基因单克隆抗体上市，考虑到药物开发和制造的成本和复杂性，价格降低的预期将在20%～30%之间，但远非80%的降幅。

最终结果对比感官价值

    如果需要看时间，可以在街道拐角花15美元买一块手表或者花几千美元甚至更多的钱买一块名牌手表。这两种表都能够给我提供准确的时间，它们都不能使手腕变年轻，并且乍一看都是一种典型的手表。昂贵手表的理念就是它的内部构造和组装比便宜手表更值钱。如果两个手表基本上都有同样的内部运动，能精确地记录时间，那个昂贵的计时器就显得有些浪费。

    假使先前阿仑珠单抗并不是以一个相对较低的价格用于癌症的治疗，那么，我们对其治疗多发性硬化症的费用就不会有太多期待，也就不会将其定位在如今期望的价格范围内了。

    那么对于单克隆抗体药物我们究竟该如何决定它的价值？对于患者来说，只要这种药物价格低廉，而且疗效显著，无疑就是一种理想的药物。但人类有一个反常行为，就是我们对一个产品知之甚少时，我们愿意花费昂贵的价钱去购买，而一旦了解到该产品的真正生产成本后，就开始懊悔曾经为这个产品付出了那么多。随后我们就开始拒绝再去购买，尽管这个产品对我们仍然非常有用。

    总而言之，相信随着技术的提高、政府的干预和生物仿制药的出现，昂贵的单克隆抗体药物终有不昂贵的一天。

（作者：马驰、贺利军）

参考文献：《British Medical Journal》2012;345:18-19