一种新的非侵入性产前检查即将改变目前标准的产前基因筛查方法。胎儿游离DNA（cell-free fetal DNA，cfDNA）检测，也称无创游离DNA检测，仅需要一份母体血样，在孕9周时即可开展，且对高危人群的筛查优于标准21三体、18三体、13三体筛查实验。其敏感性在98%以上，特异性超过99.5%。
目前，标准筛查需要在孕10周～13周和16周～18周对母体血样进行检查，检测与常见三体综合征相关的血清标志物，通常还要在孕11周～13周进行超声检查，测量颈项透明层（nuchal translucency，指胎儿颈椎水平矢状切面皮肤至皮下软组织之间的最大厚度）等。这一方法能检出90%以上的三体综合征，普通人群的筛查阳性率为5%。筛查试验结果阳性的妇女需羊水穿刺或取绒毛膜绒毛样本进行诊断性试验，而这种侵入性操作又带来一定的感染和流产风险。羊水穿刺远比绒毛膜绒毛取样常见，该技术需要将一根长长的针扎到子宫里，最佳穿刺抽取羊水的时间是妊娠15周后，并需要1到2周才能出结果。
而cfDNA检测的材料是孕妇血浆中的胎儿游离DNA，这种DNA有3种组织来源：一是来源于胎盘；二是由进入母体血循环的胎儿造血细胞凋亡所释放；三是胎儿DNA分子直接通过胎盘转移进入母体血浆，目前认为胎盘是最主要的来源。cfDNA检测技术操作非常简单，只需要像日常的抽血化验一样，从准妈妈的血管里抽出一定量的血液，然后送到化验室进行检测即可。cfDNA检测因以下几种原因可能会对准父母充满吸引力：这一方法没有致流产风险、可以早期检测，并可尽早提供胎儿的性别信息。早期检测既可以给那些阴性结果的父母吃下定心丸，同时也可以给那些异常结果的父母以及时信息，帮助他们做出艰难决定。在最初的筛查得出异常结果后仍选择妊娠的孕妇，将再次有机会选择流掉胎儿。
不过，将cfDNA检测加入常规产前检查还为时过早。专业协会并不推荐正常风险的孕妇使用这类检查，因为其在普通人群的临床应用还并不广泛。然而，由于美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）没有权力要求检测公司在一种检查方法获准上市前提供临床应用证据，因此，公司可以随意通过积极推广、强调那些不能回答关键问题的数据来建立cfDNA检测的客户需求。结果，cfDNA检测在有足够证据前就似乎已经不知不觉地进入了常规检查的行列。
cfDNA实验在检测染色体三体方面有较高的敏感性和特异性，但两个问题困扰着其证据基础。首先，该实验的敏感性和特异性来源于对已知核型样本的研究，这些研究有意纳入了大量已知怀有非整倍体胎儿妇女的样本。而该实验在普通人群和多胎妊娠时的性能特点则证据有限。其次，提供cfDNA实验的检测公司还没有报道过这一实验的阳性预测值（positive predictive value，PPV）信息，并且有理由质疑这一实验在PPV方面的表现。可以说，PPV对接受检测的患者而言，比敏感性和特异性更重要：它反映的是阳性检测结果提示真正胎儿非整倍体的可能性。因此，研究报告和市场宣传材料中都应论述PPV，但事实却是没有。
一直以来，对cfDNA检测的研究常在已知核型异常标本占比高的样本中开展。这些样本中唐氏综合征的患病率高达1/8。尽管敏感性和特异性不受检测人群患病率的影响，但PPV和阴性预测值（negative predictive value，NPV）却会因患病率而有相当大的变化。假设特异性99.7%、敏感性99.9%恒定不变，在患病率为1/8时，PPV和NPV将相当高——分别达到97.94%和99.99%；但在患病率为1/200——接近35岁女性孕中期唐氏综合征的患病率时，PPV将跌至62.59%。
令人担忧的是，一些开展验证试验的实验室可能早就清楚样本中的已知非整倍体标本量占比过高，但在对研究的描述中却往往没有将这一点讲清楚。对样本中非整倍体患病率的预先认知可能会影响分析人员对试验结果的界定：与认为患病率1/200不正常的人相比，认为患病率1/8不正常的人更可能将研究结果界定为异常。并非所有已发表的cfDNA检测相关研究都有这一问题。一项样本中非整倍体患病率不高的研究表明，分子诊断公司Ariosa的cfDNA检测项目——Harmony产前检测拥有很低的假阳性率。然而由于没有更多的证据，cfDNA的临床应用仍然不确定。
由于这一检测在普通人群中的应用尚未被证实，国际上主要的专业组织，如美国妇产科学会（American Congress of Obstetricians and Gynecologists）、母胎医学学会（Society for Maternal–Fetal Medicine）和美国国家遗传顾问学会（National Society of Genetic Counselors）都推荐只对“高风险孕妇”开展cfDNA检测，但却没有专门定义何为“高风险”。此外，他们还推荐阳性结果应通过侵入性检查进行确认。如何理解这一推荐对患者而言非常重要，因为如果cfDNA检测结果阳性的患者听从建议，在诊断结果确认后再采取行动，那就会错失cfDNA检测极有价值的潜在益处。
患者还必须权衡早期检查的获益和其他检查的成本。因为cfDNA检测不能提示某些疾病的信息，如除染色体三体外的其他染色体异常，但这可通过其他标准筛查进行检测。因此，检查提供者向患者仔细介绍cfDNA检测的利弊就显得十分重要。再加上cfDNA检测费用高昂且没有被保险广泛覆盖，使得做出检查决定更加艰难。美国这类检测有4种，价格从795美元到2000美元以上不等。只有极少数大型保险公司将cfDNA检测纳入了保险范畴，并要求必须在阳性结果时进行确认检查，但大部分保险公司都还没决定是否覆盖这一检测。
同时，检测公司寻找了多种途径来建立客户需求，比如通过YouTube（视频分享网站）、Facebook（社交网站）和Twitter（提供微博服务）与准妈妈们联系。一些公司还给实付费用制定了上限，并提供200美元～235美元不等的特别推广价格。这一策略取得了成功，其中一家公司2012年这项检测的实施率达到了惊人的6万例次。
这些公司的营销策略其实冒着一定的风险，因为它是在为一种可能没有太大益处的检测建立需求，尤其是对那些低风险妊娠的妇女而言。准父母们对于有机会尽早知道胎儿性别、排除三体综合征异常兴奋，以致忽略了这是一场金钱交易，并把专业指南中提到的“限用于高风险人群”抛在脑后，促成了其高昂的价格。在美国，cfDNA检测证据的不充分、大刀阔斧的市场营销和快速进入常规操作范畴，可追溯、至少是部分追溯到这个国家对实验室开发检测项目（laboratory-developed tests）的管控体系。在FDA的监管下，商业检测实验（应用于多家实验室及医疗健康机构）必须进行上市前临床和分析有效性的评估，上市后还要报道不良事件。而对于某一个实验室研发作为内部使用的检测项目，如cfDNA检测，则没有类似要求。
取而代之的是，实验室开发的检测项目是受1988年颁布的临床实验室改进修正案（Clinical Laboratory Improvement Amendments of 1988）管理的。实验室必须证明这样一项检测的准确性、精准度、特异性和敏感性，但却不包括其临床有效性和应用价值。尽管那些提供产前检查的公司已决定对目标人群开展研究，但他们并非必须这样做，他们也不是必须设计研究以提供临床应用的坚实证据。
美国对实验室开发检测项目施行的不那么繁琐的管控途径，无疑促进了新检测项目的开展，但也使得现实世界中这些检测项目的获益和风险都不如商业检测那么确定。直接面向消费者的基因检测和其他实验室开发检测项目的快速增长引起了争议，最终美国国会尝试加强监管，但没有成功。目前，和很多医学创新一样，cfDNA检测的推广落到了医生们的头上，他们要顶住压力、超越现有证据的界限进行推广。在我国，目前该技术也还没有被卫生部门批准在临床正式开展，仅作为一种参考。医生们往往建议对新技术有顾虑的孕妇仍选择传统的羊水穿刺。
无论如何，cfDNA检测是人类在探寻无创产前诊断道路上的一次突破，而这一突破的契机始于1997年，Lo等首次证实孕妇血浆中存在着胎儿来源的游离DNA，为利用孕妇血浆进行非侵入性产前诊断提供了一条崭新途径。
(作者：白蕊、李秋实)
参考文献：《New England Journal of Medicine》2013;369:499-501