阿尔兹海默病（Alzheimer’s Disease，AD），即俗称的“老年痴呆症”，是一组病因未明的原发性退行性脑变性疾病，多起病于老年期，潜隐起病，病程缓慢且不可逆，临床上以智能 损害为主。病理改变主要为皮质弥漫性萎缩、沟回增宽、脑室扩大、神经元大量减少，并可见老年斑、神经原纤维结等病变，胆碱乙酰化酶及乙酰胆碱含量显著减 少。

    淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）如果由β-分泌酶和γ-分泌酶切割，就会成为淀粉样蛋白（Amyloid-β protein，Aβ）,而Aβ正是AD患者老年斑的主要成分；然而，如果APP由α-分泌酶切割，就会阻止Aβ的生成，并且产生一种分泌性的、非淀粉样 产物。α-分泌酶是由ADAM10基因进行编码的。来自麻省总医院的Rudolph Tanzi和他的同事们在先前的研究中就已经发现了ADAM10基因中的变异。现在，这个团队利用在脑中表达两种人类ADAM10基因变异的转基因小鼠进 行研究并发现，这些变异的ADAM10基因会增加β淀粉样斑块负荷。

    该团队第一次报道了变异的ADAM10蛋白可以削弱α-分泌酶对内生APP的剪切活性。研究人员还将ADAM10 基因变异的转基因小鼠与过度表达人类APP的转基因小鼠进行杂交，结果发现，与野生型ADAM10基因的小鼠相比，变异的ADAM10基因的确增加了脑中 Aβ的水平。研究人员于是又将这些小鼠进行杂交，结果发现，提高脑中ADAM10 α-分泌酶活性可以减低β淀粉样斑块负荷、斑块形态以及脑中反应性神经胶质过多症。最后，研究者还证实，ADAM10的改变可以损伤端功能前区分子伴侣的 功能。

    Rudolph Tanzi博士说：“我们当前的研究表明，这些AD相关突变通过降低ADAM10活性向大脑进行了连环出击。一是神经保护性的α-分泌酶切割产物减少，二 是促进了神经毒性Aβ蛋白累积。因此，我们认为，提高ADAM10活性或许可以帮助削弱β-分泌酶加工APP的能力，从而降低AD的毒性遗传和环境风险因 子。”

    此外，研究者还表示，他们下一步计划是开发出最佳的方法来提高大脑中的ADAM10活性，并进一步探讨ADAM10酶的分子结构和调控机制。（作者：贾玉华)

参考文献：《Neuron》 2013,80:1-17