在治疗很多人类疾病的过程中，单克隆抗体已经成为靶向疗法的重要一员。自一百多年前Paul Ehrlich提出通过使用抗原特异性抗体来袭击肿瘤细胞的概念以来，越来越多的单克隆抗体被批准用于各种肿瘤的治疗。例如，利妥昔单抗、 brentuximab vedotin、曲妥珠单抗、西妥昔单抗，分别能够特异性地结合细胞表面抗原CD20、CD30、HER2/ERBB2和表皮生长因子受体 （epidermal growth factor receptor，EGFR）。

    然而，目前肿瘤治疗的一个主要问题是缺乏特异性：传统化疗靶作用于所有分裂的细胞，即使是单克隆抗体这样的“特异 性”药物在治疗肿瘤时，也可能会陷入“中靶却无伤害”的窘境。究竟如何使得药物只有在肿瘤中才会发挥作用呢？美国的Desnoyers等人构建了一个只作 用于肿瘤EGFR的“抗体前体”。

    西妥昔单抗是美国FDA批准的用于治疗转移性结肠癌和头颈癌的靶作用于EGFR的抗体，但是治疗往往会出现剂量相 关性皮疹。研究人员对西妥昔单抗进行了修饰，从而得到了一个“抗体前体”（probody，PB1），其抗原结合位点被覆盖，且只有在仅存在于肿瘤微环境 中的蛋白酶的作用下才能够被激活。研究人员发现，PB1在小鼠循环系统中是无活性的，但是在肿瘤中却有着与吉西他滨相似的疗效。在非人灵长类动物 中，PB1被证明是安全的，并且在高剂量时毒性小于吉西他滨。此外，人类的原代肿瘤样本足以激活PB1。如果这些数据在人类中是真实的或者其他抗体也如 此，那么“抗体前体”或许能够靶作用于肿瘤而产生最小的不良反应。

    该项研究成功加强了单抗的特异性。研究人员通过用蛋白酶来激活单抗，确保了单抗到达靶向目标时的疗效。这种策略就 犹如搭载卫星的火箭发射，当上升到一定高度（即到达目标靶点），才接受信号（蛋白酶催化）而释放卫星（单抗激活），而卫星可以准确在目标位置为人类服务 （单抗发挥治疗作用）。（作者：贺利军)

参考文献：《Science Translational Medicine》2013;5:207ra144