内质网（endoplasmic reticulum，ER）是细胞中蛋白质合成、折叠、运输的重要场所。当器官对于其细胞ER的“要求”过高时（如慢性应激等），ER自稳态便被打破，错 误折叠或未折叠的蛋白积聚在ER内，导致未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR）。而UPR启动后，将通过上调位于内质网的各种酶和分子伴侣，折叠或降解这些蛋白，以修复ER自稳态。

    来自哈佛大学公共卫生学院的Feyza Engin等在1型糖尿病（type1 diabetes，T1D）小鼠模型以及T1D患者β胰岛细胞中发现，两种UPR调节子——转录激活因子6（activating transcription factor 6，ATF6）和X-box结合蛋白1（X-box binding protein 1，XBP1）的表达存在缺陷。在糖尿病前期，用牛磺酸熊脱氧胆酸（一种由肝脏产生、抑制ER应激的胆酸，tauroursodeoxycholic acid，TUDCA）处理小鼠后，小鼠的糖尿病发病率以一种ATF6依赖方式降低。处理后的小鼠还表现出胰腺自身免疫相关性淋巴细胞浸润的减少，以及β 胰岛细胞存活率、胰岛素分泌、UPR调节子表达水平的升高。

    研究结果表明，T1D小鼠模型中，正常UPR参与了胰岛β细胞的保护；用TUDCA治疗或许可以预防UPR功能紊乱。

    目前，T1D病人在出现症状前的1至2年就可以通过自身抗体的检测来确定。因此， 这项研究为自身抗体阳性的前驱糖尿病患者提出了一个能够预防ER功能异常的新策略。此外，目前已经有UDCA（TUDCA的前体）治疗亨廷顿病的临床试验 正在进行。该病是一种与蛋白错误折叠及聚集有关的神经障碍性疾病，很有可能也与UPR的功能紊乱有关。因此，逆转ER的应激状态或许具有广阔的治疗前景。 （作者：费正弦)

参考文献：《Science Translational Medicine》2013;5:211ra156